.jpg)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Digoxin-Sandoz 0,25 mg Δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 0,25 mg διγοξίνης.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗΔισκία για από του στόματος χορήγηση
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξειςΤο Digoxin-Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία των: Καρδιακή ανεπάρκεια. Κολπικός πτερυγισμός, κολπική μαρμαρυγή. Παροξυσμική κολπική ταχυκαρδία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Γενικός πληθυσμός
Όπως με όλες τις καρδιακές γλυκοσίδες, η δοσολογία θα πρέπει ναπροσαρμόζεται με προσοχή στις απαιτήσεις του κάθε ασθενή.Οι συνιστώμενες δόσεις προτείνονται ως κατευθυντηρίες:(Η διαφορά στην βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ της ενέσιμης διγοξίνης καιτων από του στόματος μορφών, πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν γίνονταιαλλαγές από τη μία οδό χορήγησης στην άλλη. Για παράδειγμα, ανστους ασθενείς γίνει αλλαγή από την από του στόματος σε ενδοφλέβιαοδό χορήγησης, η δόση πρέπει να ελαττωθεί περίπου κατά 33%Ενήλικες ασθενείς και παιδιά άνω των 10 ετώνΤαχεία από του στόματος φόρτιση (ταχύς δακτυλιδισμός) (24 έως 36ώρες) σε επείγοντα περιστατικά0,75 έως 1,5 mg = 3 έως 6 δισκία, ακολουθούμενα σε μεσοδιαστήματατων 4 έως 6 ωρών από 0,25 mg = 1 δισκίο έως ότου επιτευχθεί κλινικήανταπόκριση.Όπου λιγότερο επείγουσα ανάγκη δακτυλιδισμού ή μεγαλύτεροςκίνδυνος τοξικότητας πχ.στους ηλικιωμένους, η δόση από του στόματος πρέπει να δίδεταιδιηρημένη ανά 6 ώρες, με περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης, να δίδεται ως πρώτη δόση.Η κλινική ανταπόκριση πρέπει να αξιολογείται πριν δοθεί κάθεεπιπρόσθετη δόσηΒραδεία από του στόματος φόρτιση (βραδύς δακτυλιδισμός) (3 έως 5ημέρες)0,25 έως 0,75 mg = 1 έως 3 δισκία ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις έωςότου επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση.Κλινική ανταπόκριση θα πρέπει να φανεί μέσα σε μία εβδομάδα.Η επιλογή μεταξύ ταχέος και βραδέος δακτυλισμού εξαρτάται από τηνκλινική κατάσταση του ασθενούς και το επείγον της κατάστασης.Θεραπεία συντήρησηςΗ δόση συντήρησης θα πρέπει να βασίζεται στο ποσοστό των μέγιστωναποθεμάτωνδιγοξίνης σώματος που αποβάλλονται καθημερινά. Ο τύπος πουπαρατίθεται έχει ευρείακλινική χρήση:Δόση συντήρησης = Μέγιστα αποθέματα σώματος x καθημερινή απώλεια(%) 100όπου :Μέγιστα αποθέματα διγοξίνης σώματος = δόση φόρτισης(δακτυλιδισμού):Καθημερινή απώλεια (%) = 14 + κάθαρση κρεατινίνης (Clcr)/5.Clcr είναι η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμοσμένη σε 70 χιλιόγραμμαβάρους σώματος ή1,73 m3 επιφανείας σώματος. Αν διαθέτουμε μόνο τις συγκεντρώσειςτης κρεατινίνης τουορού (Scr), ή Clcr (προσαρμοσμένη σε 70 χιλιόγραμμα βάρους σώματος)μπορεί ναυπολογισθεί στους άνδρες ως εξής :Clcr = (140 - ηλικία σε έτη) Scr (σε mg/100ml) Για τις γυναίκες αυτό το αποτέλεσμα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με0,85. Αυτοί οι υπολογισμοί δεν ισχύουν για την κάθαρση κρεατινίνης σεπαιδιά.ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Για να μετατραπούν οι τιμές της συγκεντρώσεως τηςκρεατινίνης του ορού(Scr) από μmol/L(SΙ) σε mg/100ml διαιρούνται τα μmol/L δια τουαριθμού 88,4.Στην πράξη αυτό σημαίνει ότι οι περισσότεροι ασθενείς θασυντηρούνται με 0,125-0,75mgδιγοξίνης καθημερινά.
Όμως σε εκείνους που δείχνουν αυξημένη ευαισθησία στις ανεπιθύμητες ενέργειες της διγοξίνης, μία δόση 0,0625mg ημερησίως ή λιγότερο μπορεί να είναι αρκετή.Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας μέχρι 10 ετών (αν δεν έχουν χορηγηθεί σε αυτά καρδιακοί γλυκοσίδες τις προηγούμενες εβδομάδες).Στα νεογνά και ιδιαίτερα στα πρόωρα, η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης είναι ελαττώμενη και πρέπει να γίνουν οι κατάλληλες μειώσεις στη δοσολογία, πέρα από τις γενικές δοσολογικές οδηγίες. Αμέσως μετά τη νεογνική περίοδο, τα παιδιά εν γένει χρειάζονται σε αναλογία μεγαλύτερες δόσεις από τους ενήλικες με βάση το βάρος σώματος ή την επιφάνεια σώματος σύμφωνα με τον πιο κάτω πίνακα. Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τη νεφρική λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και στη συνέχεια να τροποποιούνται με βάση την ανταπόκριση και τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας άνω των 10 ετών) Όμοια με τους ενηλίκους ασθενείς σε αναλογία με το βάρος του σώματός τους.Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας κάτω των 10 ετών)Ταχεία από του στόματος φόρτιση (ταχύς δακτυλιδισμός) (24 έως 36ώρες) σε επείγοντα περιστατικά Η δόση φόρτισης (δακτυλισμός) από του στόματος για παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών χορηγείται σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα Πρόωρα νεογνά <1,5 kg -25 μg/kg ανά 24 ώρες Πρόωρα νεογνά 1,5 – 2,5 kg -30 μg/kg ανά 24 ώρες Νεογνά έως 2 ετών -45 μg/kg ανά 24 ώρες 2 έως 5 ετών -35 μg/kg ανά 24 ώρες 5 έως 10 ετών -25 μg/kg ανά 24 ώρες Η δόση φόρτισης πρέπει να χορηγείται σε διηρημένες δόσεις με περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης να δίνεται ως πρώτη δόση και τα υπόλοιπα κλάσματα της συνολικής δόσης να δίνονται σε μεσοδιαστήματα 4 έως 8 ωρών, αξιολογώντας την κλινική ανταπόκριση πριν δοθεί κάθε περαιτέρω δόση.
Θεραπεία συντήρησης
Η δόση συντήρησης πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τα παρακάτω σχήματα: Πρόωρα νεογνά: Ημερήσια δόση = 20% της 24ώρου δόσης φόρτισης Νεογνά και παιδιά έως 10 ετών: Ημερήσια δόση = 25% της 24ώρου δόσης φόρτισης Μετά από μερικές μέρες θεραπείας θα πρέπει να γίνεται έλεγχος και όπου είναι απαραίτητο να προσαρμόζεται η δόση.Αυτά τα δοσολογικά σχήματα έχουν την έννοια των κατευθηντήριων γραμμών και πρέπει η προσεκτική κλινική παρατήρηση και ο έλεγχος των επιπέδων της διγοξίνης του ορούνα χρησιμοποιούνται ως βάση για τη ρύθμιση της δοσολογίας σάυτή την ομάδα των παιδιατρικών ασθενών.Αν στις προηγούμενες δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με διγοξίνη, έχουν χορηγηθεί καρδιακοί γλυκοσίδες,τότε πρέπει να αναμένεται ότι οι ιδανικές δόσεις φόρτισης (δακτυλιδισμού) της διγοξίνης θα είναι μικρότερες από τις παραπάνω συνιστώμενες. Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας άνω των 65 ετών)Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τη νεφρική λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και στη συνέχεια να τροποποιούνται με βάση την ανταπόκριση και τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).Οι ηλικιωμένοι έχουν συχνά μειωμένη νεφρική λειτουργία και χαμηλή μάζα σώματος (αποστεατωμένοι) και αυτό επηρεάζει την φαρμακοκινητική της διγοξίνης, έτσι ώστε υψηλά επίπεδα της διγοξίνης του ορού και η συνεπαγόμενη τοξικότητα μπορεί εύκολα ναπαρατηρηθούν άμεσα, εκτός αν χορηγηθούν δόσεις διγοξίνης μικρότερες από εκείνες που χρησιμοποιούνται σε ενήλικες ασθενείς Τα επίπεδα της διγοξίνης του ορού θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά,ενώ πρέπει να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία.Έλεγχος:Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό μπορεί να εκφρασθούν σε Συμβατικές Μονάδεςng/ml ή SI Μονάδες nmol/L. Για να μετατρέψετε τα nmol/L,πολλαπλασιάστε τα ng/ml με1,28.Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό μπορούν να προσδιορισθούν με ραδιοανοσολογική μέθοδο. Πρέπει να λαμβάνεται αίμα 6 ώρες ή περισσότερο μετά την τελευταία δόση διγοξίνης.Δεν υπάρχουν αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές ως προς το εύρος των συγκεντρώσεων του ορού, οι οποίες είναι οι πιο αποτελεσματικές, αλλά οι περισσότεροι ασθενείς θα ωφεληθούν, με μικρό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, με συγκεντρώσεις διγοξίνης από 0,8ng/ml (1,025 nmol/L) έως 2,0ng/ml (2,56 nmol/L). Πάνω από αυτό το εύρος, τα τοξικά συμπτώματα και σημεία γίνονται πιο συχνά και επίπεδα υψηλότερα από 3,0ng/ml(3,84nmol/L) είναι πολύ πιθανό να είναι τοξικά.Πάντως για να αποφασισθεί αν τα συμπτώματα ενός ασθενούς έχουν ως αίτιο τη διγοξίνη, πρέπει να συνεκτιμηθούν, η κλινική κατάσταση, τα επίπεδα καλίου στονορό και η λειτουργία του θυρεοειδούς.Άλλοι γλυκοσίδες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών της διγοξίνης, μπορεί να επηρεάσουν τις μεθόδους προσδιορισμού που διαθέτουμε και μπορεί να δώσουν τιμές οι οποίες δεν συσχετίζονται με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Τρόπος χορήγησης
Το Digoxin-Sandoz μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστή υπερευαισθησία στη διγοξίνη, σε άλλες καρδιακέςγλυκοσίδες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Υποψία τοξικού δακτυλιδισμού. Κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή τρίτου βαθμού,δυσλειτουργία φλεβόκομβου (με εξαίρεση ασθενείς με βηματοδότη). Κοιλιακή ταχυκαρδία ή κοιλιακή μαρμαρυγή. Υποψία ή επιβεβαιωμένες παραπληρωματικές κολποκοιλιακές οδοί(π.χ. σύνδρομο Wolff-Parkinson-White). Υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία. Υποξία. Υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια. Ταυτόχρονη ενδοφλέβια χορήγηση αλάτων ασβεστίου (βλ. παράγραφο4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλεςμορφές αλληλεπίδρασης).4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήσηΚατά τη διάρκεια της θεραπείας με Digoxin-Sandoz, ο ασθενής θα πρέπει ναπαρακολουθείται για την αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών λόγωυπερδοσολογίας.Η τοξικότητα με διγοξίνη είναι συχνή και μπορεί να οφείλεται σεαυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή σε αύξηση της ευαισθησίας στηδιγοξίνη.ΔυσαπορρόφησηΥψηλότερες δόσεις διγοξίνης μπορεί να είναι απαραίτητες εάν ηδιγοξίνη χορηγείται από το στόμα σε ασθενείς με δυσαπορρόφηση (π.χ.χρόνια διάρροια) ή μετά από χειρουργική επέμβαση στο γαστρεντερικόσύστημα. Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην κλινικήκατάσταση. Πνευμονική και Νεφρική δυσλειτουργία.
Σε περιπτώσεις όπου συνυπάρχει χρόνια πνευμονική καρδία στεφανιαίαανεπάρκεια, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, και νεφρική ή ηπατικήδυσλειτουργία, η δόση θα πρέπει να ελαττώνεται. Αυτό συνεπάγεταιπροσεκτική ρύθμιση της δοσολογίας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένουςασθενείς, στους οποίους μπορεί να υπάρχει μία ή περισσότερες απόαυτές τις καταστάσεις. Καθώς στη νεφρική ανεπάρκεια μπορεί ναμεταβάλλεται η φαρμακοκινητική, η ρύθμιση της δοσολογίας θα πρέπεινα εκτιμάται με βάση τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό (βλ. παράγραφο4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης και παράγραφο 5. Φαρμακολογικέςιδιότητες). Όταν αυτό δεν είναι εφικτό, οι ακόλουθες συμβουλές μπορείνα είναι χρήσιμες:Γενικά, η δόση θα πρέπει να ελαττώνεται κατά το ίδιο περίπου ποσοστόμε το ποσοστό μείωσης της κάθαρσης της κρεατινίνης. Εάν δεν έχειπροσδιοριστεί η κάθαρση της κρεατινίνης, μπορεί να υπολογιστεί στουςάνδρες από τη συγκέντρωση της κρεατινίνης στον ορό (scr) με τηνεφαρμογή του τύπου (140 μείον την ηλικία)/scr. Στις γυναίκες τοαποτέλεσμα θα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με το 0,85.Σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό θαπρέπει να προσδιορίζονται ανά 2 εβδομάδες περίπου, τουλάχιστον στηναρχική περίοδο της θεραπείας. Παρά τη νεφρική δυσλειτουργία, σεαυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό μπορεί να είναιφυσιολογικά λόγω μειωμένης μυϊκής μάζας και χαμηλής παραγωγήςκρεατινίνης.Καρδιαγγειακό σύστημαΗ διγοξίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε μερικό καρδιακόαποκλεισμό, καθώς ο μηχανισμός δράσης της μπορεί να επάγει πλήρηκαρδιακό αποκλεισμό. Ειδικά σε ασθενείς με διαταραχές στο σύστημα παραγωγής και αγωγήςτων διεγέρσεων μπορεί να παρουσιάσουν πλήρη αποκλεισμό και κρίσειςADAM-STOKES, ενώ ασθενείς με σύνδρομο Wolf-Parkinson-White μπορεί ναεμφανίσουν κοιλιακή μαρμαρυγή. Τοξική δράση συνήθως παρατηρείται,όταν τα επίπεδα διγοξίνης στον ορό είναι πάνω από 2ng/mlΕπίσης, απαιτείται προσοχή σε οξεία μυοκαρδίτιδα (όπως η ρευματικήκαρδίτιδα), σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε προχωρημένη καρδιακήανεπάρκεια και σε σοβαρή πνευμονική νόσο, λόγω της αυξημένηςευαισθησίας του μυοκαρδίου. Η δόση θα πρέπει να μειώνεται σεπερίπτωση ασθενούς με στεφανιαία ανεπάρκεια. Η διγοξίνη μπορείεπίσης να επάγει την εμφάνιση αρρυθμιών σε ασθενείς πουυποβάλλονται σε καρδιακή ανάταξη δια ηλεκτρικού ρεύματος και, εάνεφαρμόζει, η χορήγησή της θα πρέπει να διακόπτεται 1 έως 2 ημέρεςπριν από τέτοιες διαδικασίες. Εάν η καρδιακή ανάταξη δια ηλεκτρικούρεύματος είναι απαραίτητη και έχει ήδη χορηγηθεί διγοξίνη, θα πρέπεινα χρησιμοποιούνται shock χαμηλής ενέργειας.Οποιαδήποτε αρρυθμία ή μεταβολή στην καρδιακή αγωγιμότητα η οποίααναπτύσσεται σε ένα παιδί που λαμβάνει διγοξίνη, θα πρέπει αρχικά ναθεωρηθεί ότι είναι συνέπεια της τοξίκωσης από τη διγοξίνη. Δεδομένουότι οι ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν ορισμένασυμπτώματα τα οποία είναι κοινά με την τοξίκωση από τη διγοξίνη,μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθεί η τοξίκωση λόγω διγοξίνης απότην καρδιακή ανεπάρκεια. Όταν η αιτιολογία αυτών των σημείων καi συμπτωμάτων δεν είναι σαφής, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα τηςδιγοξίνης στον ορό.Η διγοξίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, και πιθανώς σεελαττωμένη δόση, σε ασθενείς που έχουν λάβει διγοξίνη ή άλλεςκαρδιακές γλυκοσίδες εντός τις προηγούμενες 2 έως 3 εβδομάδες.Διαταραχές των ηλεκτρολυτών και δυσλειτουργία τουθυρεοειδούς αδέναΟι διαταραχές των ηλεκτρολυτών μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησίαστη διγοξίνη, όπως και η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Ηπροσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνει με βάση την κλινικήκατάσταση. Η δράση της διγοξίνης ενισχύεται από την υποκαλιαιμία,την υπομαγνησιαιμία, την υπερασβεστιαιμία, την υποξία (βλ. παράγραφο4.3 Αντενδείξεις) και τον υποθυρεοειδισμό. Αντίσταση στις επιδράσειςτης διγοξίνης μπορεί να εμφανιστεί με τον υπερθυρεοειδισμό και τηνυποασβεστιαιμία. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να μειώσει τη δράση τηςδιγοξίνης.Η διγοξίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή ,και πιθανώς σεελαττωμένη δόση, σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει διγοξίνη ή άλλεςκαρδιακές γλυκοσίδες τις προηγούμενες 2 με 3 εβδομάδες. Η διακοπήλήψης της διγοξίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την επιδείνωση τηςκατάστασης του ασθενούς. Η επανέναρξη της αγωγής με διγοξίνη πρέπεινα γίνεται με χαμηλότερες δόσεις που θα ρυθμίζονται ανάλογα με τηνανταπόκριση του ασθενούς.Ασθενείς με σύνδρομο δυσαπορόφησης ή με αναστομωτικές επεμβάσειςστο έντερο πιθανόν να χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις διγοξίνης.Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό, St. John;s wort (HypericumPerforatum) δεν πρέπει να λαμβάνονται κατά τη λήψη διγοξίνης, λόγω τουκινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο αίμα και ελάττωσης τηςκλινικής δράσης της διγοξίνης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα καιάλλες μορφές αλληλεπίδρασηςΟι αλληλεπιδράσεις μπορεί να οφείλονται από επιδράσεις στη νεφρικήαπέκκριση, στην καθήλωση στους ιστούς, στην κατανομή, στην εντερικήαπορρόφηση και στην ευαισθησία στη διγοξίνη. Προληπτικά, θα πρέπεινα λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα μιας αλληλεπίδρασης, όποτε και θαχορηγείται άλλη επιπρόσθετη θεραπευτική αγωγή. Σε περίπτωσηαμφιβολίας, θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό.Παρατηρούμενες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει ναεξετάζονταιΕνίσχυση της φαρμακολογικής δράσης της διγοξίνης και/ή τηςτοξικότητας Ασβέστιο (δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια): ενισχύει την τοξικότητα των γλυκοσιδών Φάρμακα που έχουν επίδραση στην ομοιόσταση των ηλεκτρολυτών,π.χ. διουρητικά, υπακτικά (κατάχρηση), βενζυλοπενικιλίνη,αμφοτερικίνη B, καρμπενοξολόνη, κορτικοστεροειδή,φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH), σαλικυλικά, άλατα λιθίου:8
ενισχύουν την τοξικότητα των γλυκοσιδών μέσω επαγόμενης από τοφάρμακο υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. βεραπαμίλη, φελοδιπίνη,τιαπαμίλη), καπτοπρίλη, σπιρονολακτόνη, ιτρακοναζόλη, κινίνη,ατροπίνη, αντιαρρυθμικοί παράγοντες (κινιδίνη, αμιοδαρόνη,φλεκαϊνίδη, προπαφενόνη), ινδομεθακίνη, αλπραζολάμη, πραζοσίνη,προπανθελίνη, αντιβιοτικά (π.χ. μακρολιδικά αντιοβιοτικά[κλαριθυρομυκίνη, ερυθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη], τετρακυκλίνες,γενταμικίνη, τριμεθοπρίμη), ατορβαστατίνη, κυκλοσπορίνη,κονιβαπτάνη, ριτοναβίρη και σακιναβίρη: αυξάνουν τα επίπεδα τηςδιγοξίνης στον ορό Οι Βήτα αποκλειστές μπορεί να επιμηκύνουν το χρόνο της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και να ενισχύσουν τις βραδυκαρδιακές επιπτώσεις Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη είναι πιο ευαίσθητοι σεεπιδεινωθείσα υπερκαλιαιμία από σουκκινυλοχολίνη.Σουκκινυλοχολίνη χλωριούχος, ρεσερπίνη, τρικυκλικάαντικαταθλιπτικά, συμπαθομιμητικά, αναστολείς τηςφωσφοδιεστεράσης (π.χ. θεοφυλλίνη): αυξάνουν τον κίνδυνοαρρυθμιών Διφαινοξυλικό: αυξάνει την απορρόφηση της διγοξίνης μέσω μείωσηςτης εντερικής κινητικότητας. Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των γλυκοσιδών στον ορό λόγωπροκλήσεως νεφρικής ανεπάρκειας Ταυτόχρονη θεραπεία με θυρεοειδικές ορμόνες (βλέπε συμπαθητικομιμητικά), αυξάνει την ευαισθησία του ατόμου σε τοξικόδακτυλιδισμό.Εξασθένηση φαρμακολογικής επίδρασης διγοξίνης Φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα καλίου (σπιρονολακτόνη,κανρενόνη καλιούχος, αμιλορίδη, τριαμτερένη, άλατα καλίου):μειώνουν τη θετική ινότροπο δραση της διγοξίνης και αυξάνουν τονκίνδυνο αρρυθμιών Ενεργός άνθρακας, χολεστυραμίνη, κολεστιπόλη, αντιόξινα,καολίνη/πηκτίνη, ορισμένα υπακτικά κορεσμού, σουκραλφάτη:μειώνουν την απορρόφηση των γλυκοσιδών μέσω πρόσδεσης καιδιακοπής της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας – επομένως, ηδιγοξίνη πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες πριν Νεομυκίνη, 4-αμινοσαλικυλικό οξύ (PAS), ριφαμπικίνη,κυτταροστατικά φάρμακα, σουλφασαλαζίνη, μετοκλοπραμίδη,αδρεναλίνη, σαλβουταμόλη, φαινυτοΐνη, πενικιλλαμίνη, υπερικό(Hypericum perforatum), ακαρβόζη: μειώνουν τα επίπεδα της διγοξίνηςστον ορόΠαρεμβολή ενδογενών και εξωγενών ουσιών παρόμοιων με τηδιγοξίνη στον υπολογισμό των συγκεντρώσεων διγοξίνης στονορό ή το πλάσμαΕνδογενείς και εξωγενείς ουσίες (για παράδειγμα Chan Su, Siberian Ginseng,Asian Ginseng, Ashwagandha, Danshen, σπειρονολακτόνη, κανρενόνη καικαλιούχος κανρενόνη) μπορούν να παρέμβουν στις τυποποιημένεςτεχνικές των ανοσολογικών δοκιμασιών που χρησιμοποιούνται για τη9
μέτρηση των συγκεντρώσεων της διγοξίνης σε πλάσμα / ορό. Ηπαρακολούθηση των συγκεντρώσεων της ελεύθερης διγοξίνης αντί γιατην ολική διγοξίνη μπορεί να μετριάσει την παρεμβολή των παρόμοιωνμε τη διγοξίνη ενδογενών ουσιών. Προτείνεται η χρήση μεθόδου LC-MS/MS (Liquid Chromatography tandem Mass Spectrometry – Yγρή Χρωματογραφίαμε διαδοχική Φασματομετρία Μάζας) ώστε να αποφευχθεί η παρεμβολήτόσο από τις ενδογενείς όσο και από τις εξωγενείς ουσίες.Προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται Η διγοξίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (Ρ-gp).Επομένως, οι αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να αυξήσουντα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό ενισχύοντας την απορρόφησηκαι/ή μειώνοντας τη νεφρική κάθαρση Η λοπεραμίδη μπορεί να αυξήσει την απορρόφηση της διγοξίνης. Αυτόμπορεί να συμβεί λόγω της μειωμένης εντερικής κινητικότητας καιτης μεταβολής της δράσης της P-γλυκοπρωτεΐνης (Ρ-gp) από τηλοπεραμίδη.4.6 Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, κύηση, γαλουχία καιγονιμότηταΔεν υπάρχουν ειδικές συστάσεις για τις γυναίκες σε αναπαραγωγικήηλικία.ΚύησηΥπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της διγοξίνης σεέγκυες γυναίκες. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στη συχνότητα τωνδυσπλασιών σε απογόνους αρουραίων ή κουνελιών που έλαβανκαρδιακές γλυκοσίδες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε δόσειςεκατό φορές μεγαλύτερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στονάνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Οκίνδυνος για το έμβρυο/μητέρα είναι άγνωστος. Το Digoxin-Sandoz θαπρέπει να δίνεται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέληυπερτερούν των πιθανών κινδύνων.ΓαλουχίαΗ διγοξίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Μέχρι σήμερα δεν έχουναναφερθεί βλαβερές επιδράσεις στο βρέφος, καθώς η προσλαμβανόμενηποσότητα είναι πολύ μικρή (περίπου 1/1000 της δόσης συντήρησης). Ηδιγοξίνη μπορεί να λαμβάνεται στη διάρκεια του θηλασμού, εάνενδείκνυται κλινικά.ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της διγοξίνης στηνανθρώπινη γονιμότητα.4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμούμηχανημάτωνΤο Digoxin-Sandoz μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα από το ΚΝΣ καιοφθαλμικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες), ταοποία μπορεί να επηρεάσουν την αντίδραση του ασθενή. Οι ασθενείςπρέπει επομένως να ενημερώνονται για τα πιθανά συμπτώματα από το10
ΚΝΣ και την οπτική διαταραχή. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, οιασθενείς δεν θα πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές.4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειεςΗ μελέτη Ομάδα Διερεύνησης Δακτυλίτιδας (Digitalis Investigation Group –DIG) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή ελεγχόμενημε εικονικό φάρμακο μελέτη με σκοπό τη διερεύνηση της επίδρασης τηςδιγοξίνης στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (πρωτεύον τελικό σημείο)και στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (κύριο δευτερεύον τελικόσημείο) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησηςαριστερής κοιλίας < 0,45 με φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό. Στηνκύρια μελέτη εισήχθησαν 6.800 ασθενείς και η μέση διάρκειαπαρακολούθησης ήταν 37 μήνες. Τα αποτελέσματα της κύριας μελέτηςκατέδειξαν ότι η διγοξίνη δεν μείωσε τη συνολική θνησιμότητα (34,8%στην ομάδα της διγοξίνης έναντι 35,1% στην ομάδα του εικονικούφαρμάκου). Παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στον αριθμό τωννοσηλειών συνολικά (6% λιγότερες) και για την επιδείνωση τηςκαρδιακής ανεπάρκειας (περίπου 8% λιγότερες) στους ασθενείς πουέλαβαν διγοξίνη. Η επίπτωση της νοσηλείας για υποπτευόμενητοξικότητα από διγοξίνη ήταν 2% σε ασθενείς που λάμβαναν διγοξίνησυγκριτικά με 0,9% σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από πολλαπλέςπηγές, συμπεριλαμβανομένης και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορίατου Digoxin-Sandoz. Επειδή αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουναναφερθεί εθελοντικά από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναιδυνατόν να εκτιμηθεί με αξιοπιστία η συχνότητα τους και για το λόγοαυτό κατηγοριοποιείται ως μη γνωστή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειεςκατατάσσονται σύμφωνα με τις κατηγορίες οργανικού συστήματος στοMedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οιανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με σειρά φθίνουσαςσοβαρότητας.Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες Ενέργειες (συχνότητα μη γνωστή)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματοςΘρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμίαΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματοςΥπερευαισθησία, κνίδωσηΔιαταραχές του ενδοκρινικού συστήματοςΓυναικομαστίαΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψηςΜειωμένη όρεξηΨυχιατρικές διαταραχέςΕφιάλτες, παραλήρημα, οξεία ψύχωση, αποπροσανατολισμός*,παραληρητικού τύπου αντίληψη, κατάθλιψη, ψευδαισθήσεις†Διαταραχές του νευρικού συστήματοςΣυγχυτική κατάσταση*, αφασία*, κεφαλαλγία, υπνηλία, σπασμοίΟφθαλμικές διαταραχέςΟπτική διαταραχή* χρωματοψία*Καρδιακές διαταραχές11
Αρρυθμία, κατάσπαση του διαστήματος ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα,αναστροφή του επάρματος T στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, ζάληΓαστρεντερικές διαταραχέςΝαυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, εντερική ισχαιμία, γαστρεντερικήνέκρωσηΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΕξάνθημα κηλιδώδες, κνησμός, εξάνθημα γενικευμένοΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησηςΆλγος προσώπου, κόπωση, εξασθένιση*ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς με αρτηριοσκλήρυνση†συσχετίζεται με τοξικότητα από διγοξίνηΑναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειώνΗ αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:Εθνικός Οργανισμός ΦαρμάκωνΜεσογείων 284GR-15562 Χολαργός, ΑθήναΤηλ: + 30 21 32040380/337Φαξ: + 30 21 06549585Ιστότοπος: http :// www . eof . gr4.9 ΥπερδοσολογίαΟι κύριες εκδηλώσεις δηλητηρίασης από διγοξίνη είναι καρδιακέςαρρυθμίες και συμπτώματα από το γαστρεντερικό και το ΚΝΣ. Ηυπερκαλιαιμία μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα δηλητηρίασης απόδιγοξίνη. Καρδιακή ανακοπή από ασυστολία ή κοιλιακή μαρμαρυγήμπορεί να είναι θανατηφόρα.Θεραπευτικά μέτραΗ σειρά των θεραπευτικών μέτρων βασίζεται στη σοβαρότητα τηςδηλητηρίασης. Σε περιπτώσεις ήπιας υπερδοσολογίας, η διακοπή τηςγλυκοσίδης και η στενή παρακολούθηση του ασθενούς μπορεί ναεπαρκεί.Σε περιπτώσεις σοβαρής, δυνητικά απειλητικής για τη ζωή,υπερδοσολογίας λόγω πρόσφατης λήψης, πρέπει να εξετάζεται ηχορήγηση ενεργού άνθρακα και χολεστυραμίνης για την πρόληψη τηςαπορρόφησης ή της εντερικής επανακυκλοφορίας. Πρόκληση εμετού ήπλύση στομάχου θα πρέπει γενικά να εξετάζονται μόνο την πρώτη ώραμετά την κατάποση μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή δόσης. Ηπρόκληση εμετού ή η απόπειρα διέλευσης γαστρικού καθετήρα είναιπιθανό να προκαλέσει οξύ πνευμονογαστρικό επεισόδιο, το οποίο μπορείνα επιδεινώσει τις σχετιζόμενες με τη δακτυλίτιδα αρρυθμίες.12
Κλάσμα Fab αντισώματος ειδικό για τη διγοξίνη, ένα ειδικό αντίδοτο γιατη διγοξίνη συνιστάται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση δυνητικάαπειλητικής για τη ζωή δηλητηρίασης από διγοξίνη. Οι εκδηλώσειςδυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας περιλαμβάνουν σοβαρέςκοιλιακές αρρυθμίες, όπως κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή ήπροϊούσες βραδυαρρυθμίες ή καρδιακό αποκλεισμό. Τα ειδικά για τηδιγοξίνη αντισώματα συνιστώνται επίσης για την υπερκαλιαιμία πουπροκαλείται από εκτεταμένο τοξικό δακτυλιδισμό λόγω μετακίνησηςκαλίου από το εσωτερικό στο εξωτερικό των κυττάρων. Αρχική αγωγή μεγλυκόζη και ινσουλίνη μπορεί να χρειάζεται αν η υπερκαλιαιμίακαθαυτή απειλεί άμεσα τη ζωή.Εάν είναι παρούσα υποκαλιαιμία, θα πρέπει να διορθώνεται μεσυμπληρώματα καλίου χορηγούμενα από του στόματος ή ενδοφλεβίως,ανάλογα με τη σοβαρότητα της περίπτωσης. Χαμηλότερα επίπεδα καλίουαυξάνουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα άλατα καλίουμπορεί να είναι επικίνδυνα σε ασθενείς με βραδυκαρδία ή καρδιακόαποκλεισμό οφειλόμενο στη διγοξίνη και στην περίπτωση εκτεταμένουδακτυλιδισμού από υπερδοσολογία με υπερκαλιαιμία. Πριν τη χορήγησηκαλίου σε υπερδοσολογία διγοξίνης το επίπεδο καλίου στον ορό θαπρέπει να είναι γνωστό.Οι βραδυαρρυθμίες μπορεί να ανταποκριθούν σε ατροπίνη, ωστόσο,πιθανώς να χρειάζεται προσωρινή καρδιακή βηματοδότηση. Οι κοιλιακέςαρρυθμίες μπορεί να ανταποκριθούν σε φαινυτοΐνη, λιδοκαΐνη ή βήτααποκλειστές.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: γλυκοσίδες δακτυλίτιδας, κωδικόςΑΤC: C01 ΑΑ05.Μηχανισμός δράσηςΗ διγοξίνη προέρχεται από τα φύλλα του Digitalis lanata. Η διγοξίνη αυξάνει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, μειώνει τον καρδιακό ρυθμό (μέσω παράτασης της περιόδου αγωγιμότητας του κολποκοιλιακού κόμβου) και ανακουφίζει τα κλινικά σημάδια και συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας (όσον αφορά τη συμφόρηση, τοπεριφερικό οίδημα, κ.α.). Η θεραπευτική δράση ξεκινά εντός 2 ωρώνμετά από χορήγηση από του στόματος. Η μέγιστη δράση επιτυγχάνεταιεντός 6 ωρών μετά από χορήγηση από του στόματος.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητεςΑπορρόφησηΗ γαστρεντερική απορρόφηση είναι ταχεία και υπολογίζεται στο 70 έως80%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 1 έως 2ωρών. Ωστόσο, η έκταση της απορρόφησης και τα επίπεδα της διγοξίνηςσε σταθερή κατάσταση παραμένουν αμετάβλητα όταν χορηγείται μετροφή.
Κατανομή
Ο σχετικός όγκος κατανομής είναι 5L/kg και η πρωτεϊνική πρόσδεσηείναι 25%.Μεταβολισμός και μεταφοράΗ διγοξίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης καιμεταβολίζεται σε ελάχιστο βαθμό (10%), ώστε να μειωθούν προϊόνταόπως η διυδροδιγοξίνη, μόνο- και δις- διγιτοξοσίδες της διγοξυγενίνης.
Απέκκριση
Η διγοξίνη απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά, το 60 έως 80% ωςαμετάβλητο φάρμακο. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης είναι 40ώρες.Ειδικοί πληθυσμοίΓηριατρικοί ασθενείς (ηλικίας άνω των 65 ετών). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα της διγοξίνης σεηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, απαιτείται προσεκτική κλινικήαξιολόγηση και παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στον ορό, ώστε ναδιασφαλιστεί ότι η διγοξίνη χρησιμοποιείται με το βέλτιστο τρόπο σεηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης και παράγραφο
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξειςκατά τη χρήση).Παιδιατρικοί ασθενείςΟι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι υψηλότερες και η νεφρική αποβολήτης διγοξίνης είναι ελαττωμένη στα νεογνά και τα βρέφη σε σχέση με ταπαιδιά (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).
Νεφρική δυσλειτουργία
Ο όγκος κατανομής και η κάθαρση της διγοξίνης μπορεί ναμεταβάλλονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Απαιτείταιπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με βάσητα επίπεδα της συγκέντρωσης στον ορό (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογίακαι τρόπος χορήγησης και παράγραφο
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις καιπροφυλάξεις κατά τη χρήση).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με οξείαηπατίτιδα είναι συγκρίσιμες με τις συγκεντρώσεις σε υγιή άτομα (βλ.παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).Υπερθυρεοειδισμός και υποθυρεοειδισμόςΟ όγκος κατανομής είναι αυξημένος σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμόκαι μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό.5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλειαΤοξικότητα αναπαραγωγήςΔεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στη συχνότητα των δυσπλασιών σεαπογόνους αρουραίων ή κουνελιών που έλαβαν καρδιακές γλυκοσίδεςκατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε δόσεις εκατό φορές μεγαλύτερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο. Δεν υπάρχουνδιαθέσιμες μελέτες γονιμότητας.ΜεταλλαξιογένεσηΗ διγοξίνη δεν ήταν γονοτοξική σε δύο in vitro δόκιμες, με ή χωρίςμεταβολική ενεργοποίηση.ΚαρκινογένεσηΔεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροπρόθεσμες μελέτες σε πειραματόζωα,ώστε να εκτιμηθεί η ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση της διγοξίνης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχωνStearic acid, gelatin, talc purified, starch maize, lactose monohydrate.6.2 ΑσυμβατότητεςΚαμία γνωστή.6.3 Διάρκεια ζωής48 μήνες.6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντοςΤο φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκεςθερμοκρασίας για την φύλαξή του.To Digoxin Sandoz πρέπει να φυλάσσεται σε μέρη που δεν το φθάνουν καιδεν το βλέπουν τα παιδιά.6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτηBT x 25 (σε blister)6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψηςΚαμία ειδική υποχρέωση.Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει νααπορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣNovartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε.12ο χλμ. Εθνικής Οδού Aθηνών-Λαμίας 144 51 Μεταμόρφωση ΑττικήςΤηλ.: +30 210 28 11 7128.
ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ15
40263/07/13-5-20089. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣΑΔΕΙΑΣΗμερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13-5-200810. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟY
