Νέα φάρμακα για το Διαβήτη

«ΠΡΟΟΔΟΙ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΔΙ: ΑΝΤΛΙΕΣ ΚΑΙ ΣΧΗΜΑΤΑ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ»

ΘΕΜΑΤΑ:

1. Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία
2. Αντλίες Ινσουλίνης
     α. Ενδείξεις εφαρμογής CSII και έναρξη θεραπείας
     β. Γλυκαιμική ρύθμιση και ασφάλεια με την CSII
3. Συστήματα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης (CGMS)
4. Τύποι συστημάτων CGMS
5. Προσεγγίζοντας το τεχνητό πάγκρεας

1. Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία

Επιδημικές διαστάσεις λαμβάνει η ανάπτυξη του διαβήτη παγκόσμια. Οι χρόνιες επιπλοκές του διαβήτη είναι ο μεγάλος ιατρικός και κοινωνικός εφιάλτης, απόρροια και συνεπαγόμενο αποτέλεσμα αυτής της ανάπτυξης. Ασπίδα κατά των επιπλοκών του διαβήτη αποτελεί η όσο το δυνατόν καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση. Αυτό τεκμηριώνεται από μεγάλες προοπτικές, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές μελέτες και στους δύο τύπους διαβήτη (DCCT, UKPDS, Kumamoto κλπ).

Όλες οι μελέτες έδειξαν ότι ο εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του κινδύνου για μικροαγγειακές επιπλοκές, και σχετική μείωση του κινδύνου των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών (πρόσφατα η DCCT – EDIC έδειξε σημαντική μείωση και των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών στον Σ.Δ τύπου Ι σαν αποτέλεσμα της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης).

Η ινσουλινοθεραπεία αποτελεί ως γνωστό την μοναδική επιλογή για την επίτευξη του σωστού  γλυκαιμικού ελέγχου στον ΣΔ τύπου Ι και ίσως την εγκυρότερη επιλογή και στον ΣΔ ΙΙ, αφού είναι η μόνη αγωγή που  μπορεί να τιτλοποιηθεί χωρίς όρια προκειμένου να επιτευχθεί το επιδιωκόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα1.

Με τα γνωστά συμβατικά θεραπευτικά σχήματα ινσουλινοθεραπείας (δις ή άπαξ ημερησίως χορήγηση μείγματος ταχείας και ενδιαμέσου ινσουλίνης ή απλά ενδιαμέσου ινσουλίνης) ανακύπτουν στην πράξη αρκετά προβλήματα.

• Έλλειψη ευελιξίας στον χρόνο των ενέσεων.

• Δυσκολία αντιστοίχισης των αιχμών των συστατικών ινσουλινών του μείγματος με προγραμματισμένα γεύματα ή δεκατιανά.

• Ανεπαρκής κάλυψη της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.

• Συχνές υπογλυκαιμίες (καθυστερημένο γεύμα, καθυστερημένη μεταγευματική υπογλυκαιμία λόγω παρατεταμένης διάρκειας δράσης της ινσουλίνης, μη σωστή αντιστοίχιση αιχμών ινσουλίνης και υδατανθράκων.

• Ιδιαίτερα προβλήματα στους νοσηλευόμενους ασθενείς με την χρήση αυτών των σχημάτων. Στους ασθενείς αυτούς για διάφορους λόγους τροποποιούνται οι ανάγκες ινσουλίνης κατά την διάρκεια νοσηλείας για βαρύ χρονικό διάστημα. Η χρήση μειγμάτων δις ημερησίως μπορεί να αποβεί επικίνδυνη και οπωσδήποτε μη αποτελεσματική γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται.

• Αδυναμία μίμησης του φυσιολογικού πρότυπου έκκρισης ινσουλίνης (συνδυασμός αφενός βασικής ινσουλίνης που εκκρίνεται σε αρκετά σταθερό ρυθμό μεταξύ των γευμάτων αλλά και τη νύχτα, και αφετέρου γευματικής, bolusινσουλίνης που εκκρίνεται κατά τα γεύματα και επιτυγχάνει την μεταγευματική ευγλυκαιμία).

Η μετεξέλιξη των τελευταίων δύο δεκαετίων και η μετάβαση από τις ζωικές στις ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες και μετά στα ανάλογα ινσουλίνης σφράγισε με καλύτερη ποιότητα την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σύνχρονης ινσουλινοθεραπείας.

Τα ανάλογα ινσουλίνης διαφέρουν δομικά από τις ανθρωπίνου τύπου ινσουλίνες είτε με την αντικατάσταση ενός αμινοξέος, είτε με άλλες τροποποιήσεις του μορίου ινσουλίνης. Αυτές οι τροποποιήσεις είναι σχεδιασμένες έτσι ώστε να διαμορφώνουν επί το λειτουργικότερο διαφορετικό profile απορρόφησης των ινσουλινών2,3.

Μείγμα αναλόγων (ταχύ και βραδύ ανάλογο) και χορήγηση δις ημερησίως προσφέρει κάποια πλεονεκτήματα συγκριτικά με την συμβατική (μια ή δυο φορές ημερησίως χορήγηση ανθρωπίνου τύπου ινσουλίνες ή μείγμα αυτών);

Πρόσφατη μεταανάλυση 45 μελετών4 δίνει απάντηση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των νεότερων προγεμισμένων μειγμάτων αναλόγων ινσουλίνης. Στην μεταανάλυση αυτή τα προγεμισμένα ανάλογα βελτίωσαν τα σάκχαρα νηστείας, περισσότερο από τις μη ινσουλινικές θεραπείες, ενώ τα μεταγευματικά σάκχαρα αυξήθηκαν λιγότερο με τα μείγματα των αναλόγων συγκριτικά με τις μη ινσουλινικές θεραπείες, τις αγωγές μακράς διαρκείας ινσουλίνης και τα προγεμισμένα μείγματα ανθρωπίνου τύπου ινσουλινών. Όσον αφορά την HbA1c τα μείγματα αναλόγων οδήγησαν σε μεγαλύτερη μείωση της HbA1c συγκριτικά με τις μη ινσουλινικές αγωγές και τις αγωγές μακράς διαρκείας ινσουλίνης, όμως δεν είχαν διαφορά από τα μείγματα ανθρώπινου τύπου ινσουλίνης. Η επίπτωση υπογλυκαιμιών ήταν παρόμοια μεταξυ μειγμάτων αναλόγων και μειγμάτων ανθρώπινου τύπου ινσουλινών.

Είναι, επομένως, και βάσει evidence όχι ιδιαίτερα πλεονεκτική η χορήγηση μειγμάτων αναλόγων συγκριτικά με χορήγηση μειγμάτων ανθρωπίνων ινσουλινών (και βεβαίως δεν πρέπει να ξεχνάμε και το πολύ μεγαλύτερο κόστος των προγεμισμένων μειγμάτων αναλόγων). Φαίνεται ότι τα προβλήματα και μειονεκτήματα των συμβατικών σχημάτων ινσουλινοθεραπείας βαραίνουν εξίσου και στην περίπτωση χορήγησης μειγμάτων αναλόγων δις ημερησίως. Η αδυναμία μίμησης το φυσιολογικού προτύπου έκκρισης ινσουλίνης είναι σαφής και ίσως υπαίτια για την μη εντυπωσιακή βελτίωση των δεδομένων με την χρήση μειγμάτων αναλόγων.

Εκ των πραγμάτων συνεπώς το εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας, το σχήμαbasal bolus, ο συνδυασμός δηλαδή βασικής ινσουλίνης και προγευματικών ταχείας δράσεως ινσουλινών, προβάλλει σαν πειστική, αξιόπιστη απάντηση στα προκύπτοντα προβλήματα αποτελεσματικότητας και συμμόρφωσης. Οπωσδήποτε στα πλαίσια της εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας μπορεί να περιγραφούν και να εφαρμοστούν και άλλα σχήματα.  Σχήματα με 3 ενέσεις τουλάχιστον ημερησίως:  2 ενέσεις NPH  ή έτοιμα μείγματα και 1 ένεση διαλυτής (ταχείας) ινσουλίνης ή 3 ενέσεις διαλυτής και 1 ή 2 ενέσεις NPH κλπ. Αναμφισβήτητα όμως το  σχήμα basal bolus είναι το σχήμα που μιμείται ιδιαίτερα τα προηγούμενο αναφερόμενο φυσιολογικό πρότυπο έκκρισης ινσουλίνης (βλ. Σχήμα 1).

Σχήμα 1

Καταλυτικό ρόλο στην καλύτερη αποτελεσματικότητα του σχήματος αυτού διαδραμάτισε και η σημερινή δυνατότητα χρήσης βραδέων και ταχέων αναλόγων ινσουλίνης.

Τα βραδέα ανάλογα (Glargine και Detemir)5 έχουν διάρκεια δράσης μέχρι 22 – 24 ώρες (κυρίως η Glargine), δεν παρουσιάζουν αιχμές δράσης και κατά συνέπεια ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (κυρίως η Detemir). Αποτελούν έτσι μια πολύ καλή πρόταση για την κάλυψη της βασικής ινσουλιναιμίας (το basal στοιχείο) στο εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας. Βεβαίως και οι ανθρωπίνου τύπου ενδιάμεσης δράσεως ινσουλίνες μπορούν να καλύψουν την βασική αναγκαία ινσουλιναιμία (χορηγούμενες όμως δις ημερησίως). Και σ’ αυτή την περίπτωση όμως η παρουσία νυχτερινών υπογλυκαιμιών καθιστά μονόδρομο την χρήση μακρού αναλόγου που τεκμηριωμένα παρουσιάζει λιγότερες υπογλυκαιμίες συγκριτικά με την ΝΡΗ.

Τα ταχέα ανάλογα από την άλλη πλευρά (lispo, aspart, glulisine) μιμούνται την φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης  (ταχεία έναρξη δράσης στα 5 – 15 min αιχμή δράσης στην 1 ώρα μεταγευματικά), προσφέρουν καλύτερη μεταγευματική ρύθμιση, μειώνουν τις υπογλυκαιμίες συγκριτικά με τις ταχείες ανθρώπινες ινσουλίνες και βελτιώνουν τη συμμόρφωση των ασθενών καθώς χορηγούνται αμέσως πριν το γεύμα6. Τα ταχέα ανάλογα μπορούν να χορηγηθούν αμέσως πριν, με ή αμέσως μετά το φαγητό με μικρότερη επίπτωση υπογλυκαιμιών συγκριτικά με τις regular ινσουλίνες.

Σχήμα 2

Προφίλ δράσης ινσουλινών Σχηματική παράσταση

Έτσι η χρήση των αναλόγων ταχείας και βραδείας δράσης στα εντατικοποιημένα σχήματα ινσουλινοθεραπείας επιτυγχάνει7:

• Απλούστερη προσαρμογή της δοσολογίας

• Μεγαλύτερη ευελιξία και συμμόρφωση στην καθημερινή ζωή

• Μη υποχρεωτική λήψη ενδιάμεσων γευματιδίων (δεκατιανών).

• Μακροχρόνια βελτίωση της γλυκαιμική και μεταβολικής ρύθμισης.

Τα σχήματα basal bolus όμως εκτός του πιθανού μειονεκτήματος των πολλαπλών καθημερινών ενέσεων απαιτούν  και εντατικοποιημένη (αυτό)παρακολούθηση  των ασθενών, δηλαδή συχνές και τακτικές μετρήσεις του τριχοειδικού σακχάρου, όπως επίσης και συχνές αναπροσαρμογές των δόσεων.  Αυτά προϋποθέτουν κινητοποιημένους, ενεργητικούς, πειθαρχημένους και εύστροφους ασθενείς, όπως επίσης και υποστηρικτικό περιβάλλον.

Το γεγονός  αυτό όπως και ο μεγαλύτερος κίνδυνος των υπογλυκαιμιών που συνοδεύει το εντατικοποιημένο σχήμα θεραπείας (τριπλάσιος ο κίνδυνος υπογλυκαιμιών στηνDCCT μελέτη) οδηγούν σε σχετικό πρόβλημα συμμόρφωσης και αποτελεσματικότητας με την πάροδο του χρόνου.

Αντλίες Ινσουλίνης

Εικόνα 1

2. Αντλίες Ινσουλίνης

Η συνεχής υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion–CSII) μέσω των αντλιών χορήγησης ινσουλίνης αποτελεί σήμερα μια πολύ καλή, σύγχρονη επιλογή, απάντηση στον υπάρχοντα προβληματισμό για την άριστη γλυκαιμική ρύθμιση8,9.

Με την αντλία ινσουλίνης προγραμματίζονται οι διαφορετικοί ρυθμοί εγχύσεως της βασικής ινσουλίνης καθ’ όλο το 24ωρο (basal program) ενώ παράλληλα ρυθμίζεται η χορήγηση ινσουλίνης σε bolus προγευματικές δόσεις ανάλογα με τους υδατάνθρακες που θα καταναλώσει το άτομο που φέρει την αντλία.

Έτσι, το προκύπτον basal – bolus πρόγραμμα της αντλίας προσομοιάζει σημαντικά με το φυσιολογικό πρότυπο βασικής και  προγευματικής έκκρισης ινσουλίνης που συμβαίνει στα μη διαβητικά άτομα. Αυτή η μίμηση του φυσιολογικού που επιτυγχάνεται με την CSII είναι η βάση της επιτυχούς γλυκαιμικής ρύθμισης που γίνεται κατορθωτή με τις αντλίες.

Η τεχνολογική βελτίωση και αναβάθμιση της αντλίας χορήγησης ινσουλίνης οδήγησε σε αλματώδη αύξηση χρήσης παγκόσμια τα τελευταία χρόνια. Εκτιμάται έτσι σήμερα ότι περισσότερα από 500.000 άτομα παγκόσμια χρησιμοποιούν αντλίες ινσουλίνης.

2α. Ενδείξεις εφαρμογής CSII και έναρξη θεραπείας

Σχετικά πρόσφατα, μετά ένα μεγάλο χρονικό διάστημα με αμφιλεγόμενες ενδείξεις εφαρμογής, μεγάλοι οργανισμοί όπως ESPE, ISPAD, ADA και EASD συμφώνησαν (consensus statement) στον προσδιορισμό των ενδείξεων που συνιστούν εφαρμογήCSII10. (βλ. πίνακα 1)

Προφανώς οι ενδείξεις αυτές αφορούν  διαβητικούς τύπου Ι. Στην βιβλιογραφία βέβαια αναφέρεται αυξημένο ενδιαφέρον τα τελευταία έτη στην χρησιμοποίηση CSII στον ΣΔ τύπου ΙΙ αλλά δεν υπάρχουν ακόμα σχετικές ενδείξεις. Αυτονόητο είναι ότι απαιτείται ιδιαίτερη εκπαιδευτική διαδικασία στο άτομο με διαβήτη τύπου Ι που θα ενταχθεί σε αντλία έγχυσης ινσουλίνης (βλ. βασικές πτυχές αυτής της διαδικασίας στον πίνακα 2). Πρέπει επίσης να επισημανθούν τα χαρακτηριστικά των ατόμων με ΣΔΙ που αντενδείκνυνται στην θεραπεία με αντλία (β. πίνακα 3).
Η αρχική στρατηγική για την έναρξη CSII περιλαμβάνει μείωση της χορηγούμενης δόσης ινσουλίνης κατά 20% περίπου (σε σχέση με το σύνολο της πριν χορηγούμενης ινσουλίνης) και χορήγηση 40 – 50 % της παρεχόμενης δόσης υπό μορφή βασικής έκκρισης (basal rate), και το υπόλοιπο της δόσης υπό μορφή εγχύσεων (bolus rate) κατά την ώρα των τριών κυρίων γευμάτων.

Οι δόσεις bolus μπορούν να χορηγηθούν με τρεις διαφορετικούς τρόπους καλύπτοντας διαφορετικού τύπου γεύματα:

1. Normal – άμεση χορήγηση (όλη η δόση αμέσως)

2. Square wave: παρατεταμένη χορήγηση (σταδιακά σε ορισμένο χρόνο)

3. Dual wave: διπλής δράσης (ένα μέρος αμέσως ακολουθούμενο από το υπόλοιπο που δίνεται  σταδιακά).

Η χρησιμοποιούμενη ινσουλίνη είναι τα ανάλογα Lispo ή Aspart ή  Glulisine.

Στην έναρξη θεραπείας με CSII απαιτείται εντατικό πρόγραμμα εκπαίδευσης από την διαβητολογική ομάδα και προγράμματα επανεκπαίδευσης. (βλ. πίνακα 2)

Πίνακας 1

Πίνακας 2

Πίνακας 3

2β. Γλυκαιμική ρύθμιση και ασφάλεια με την CSII

Η ικανοποιητική  έως άριστη γλυκαιμική ρύθμιση που επιτυγχάνεται με CSII έχει επιβεβαιωθεί από πολλές ερευνητικές ομάδες και συνοδεύεται από συστηματική βελτίωση ενδιαμέσων μεταβλητών όπως κετόνων, λιπιδίων, γαλακτικού οξέος και αμινοξέων. Μεταανάλυση 12 μελετών11 στις οποίες συγκρίθηκε η CSII με την Ε.Ι. (Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία) έδειξε ότι με την CSII επιτυγχάνετο καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση και βελτίωση κατά 0,5% της HbA1C συγκριτικά με την ομάδα της Ε.Ι. Στην ίδια μεταανάλυση επίσης δείχθηκε μείωση κατά 14% της μέσης απαιτούμενης δόσης ινσουλίνης στην CSII συγκριτικά με την Ε.Ι και σημαντικά λιγότερες σοβαρές υπογλυκαιμίες με την CSII.

Προ έτους δημοσιεύθηκε η πλέον μακροχρόνια συγκριτική μελέτη μεταξύ CSII και Ε.Ι (3χρονη πολυκεντρική μελέτη σε 74 κέντρα)12. Η μελέτη αυτή έδειξε τα εξής ενδιαφέροντα στοιχεία.

1. Αναφορικά με την γλυκαιμική ρύθμιση: Υπεροχή της CSII τον 1ο χρόνο (HbA1C7,5% έναντι 7,8% της Ε.Ι p = 0,005) ενώ δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές τον 2ο και τον 3ο χρόνο.

2. Αναφορικά με την δόση ινσουλίνης: Σημαντικά μικρότερη μέση δόση ινσουλίνης στην CSII και τα τρία χρόνια (ενδεικτικά τον 1ο χρόνο μέση δόση  ινσουλίνης: 0.76u/kg/24h (CSII)  vs 0,86 (Ε.Ι) p < 0,0001).

3. Αναφορικά με τις υπογλυκαιμίες: Σημαντικά λιγότερες στην CSII τον 1ο και 3οχρόνο. Τέλος η CSII υπερείχε σημαντικά ως προς τον κίνδυνο διαβητικών κετοξεώσεων (3πλάσιος ο κίνδυνος στην Ε.Ι)12,13.

Σε μεταανάλυση 22 μελετών21 που συνέκριναν αντλίες με εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας προέκυψαν τα εξής ενδιαφέροντα δεδομένα:

1. Σαφώς καλύτερη η γλυκαιμική ρύθμιση που επιτυγχάνεται με τις αντλίες ινσουλίνης. Η μέση διαφορά στην HbA1c ήταν 0,62% (μικρότερη HbA1c με τις αντλίες).

2. Οι σοβαρές υπογλυκαιμίες μειώθηκαν ιδιαίτερα με την αντλία ινσουλίνης σε σύγκριση με το σχήμα πολλαπλών ενέσεων (risk ratio 0,24. δηλαδή με την Ε.Ι υπήρχε 4,19 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σοβαρών υπογλυκαιμιών συγκριτικά με την αντλία ινσουλίνης).

Παρόμοια  ευνοϊκά για την αντλία ινσουλίνης δεδομένα προέκυψαν και από άλλη πρόσφατη μεταανάλυση που δημοσιεύθηκε προ έτους στο έγκριτο Diabetologia15.

Σχετικά πάντως με τις υπογλυκαιμίες τυχαιοποιημένες controlled μελέτες (RCTs) έχουν δείξει στους ενήλικες ότι η CSII αναμφισβήτητα μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών συγκριτικά με την Ε.Ι (επιπ. ευρημάτων Α).  Στα παιδιά μελέτες παρατήρησης αλλά όχι RCTs  έχουν διαπιστώσει τα ίδια στοιχεία. Πάντως είναι  απόλυτα τεκμηριωμένο ότι μειώνονται σημαντικά (σε παιδιά16 και ενήλικες) οι με την άσκηση σχετιζόμενες υπογλυκαιμίες.

Σχετικά με την πρόσκτηση βάρους βραχείας διάρκειας μελέτες δεν έχουν δείξει αύξηση βάρους με CSII. Απαιτούνται  περαιτέρω καλά οργανωμένες μακροχρόνιες μελέτες για την τεκμηριωμένη απάντηση στο ερώτημα αυτό.

Συχνά πάντως είναι τα επεισόδια δερματικών λοιμώξεων και ερεθισμών  στην θέση τοποθέτησης του καθετήρα. Η συχνότητα του δερματικού ερεθισμού ή και λοίμωξης ποικίλλει από 0,006 έως 12/ ανθρωποέτος (επ. Β).

Η συχνή αλλαγή του καθετήρα (ανά 3ήμερο περίπου) και η τοπική καθαριότητα αποτελούν χρήσιμα μέτρα πρόληψης.

Τέλος, οι διάφοροι δείκτες ικανοποίησης και ποιότητας ζωής φαίνονται είτε να μην επηρεάζονται είτε να βελτιώνονται με την χρήση CSII (επιπ. ευρημ. Β).

Πάντως, την σχετικά παγιωμένη αντίληψη για την συγκριτική υπεροχή της αντλίας έναντι της Ε.Ι ήλθε να αμφισβητήσει μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη17. Στην μελέτη αυτή, διαβητικοί τύπου Ι που ήταν σε εντατικοποιημένο σχήμα με ΝΡΗ και Regular τυχαιοποιήθηκαν  σε Ε.Ι (glargine καιlispro) και σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης (Lispro) για 24 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα μάλλον εντυπωσίασαν. Εξαιρούμενης της μείωσης των αναγκαίων μονάδων ινσουλίνης που προέκυψε με την αντλία (CSII vs MDI 36 vs 42μον/καθημερινά) στα υπόλοιπα θέματα δεν προέκυψαν σημαντικές διαφορές: ίδια μείωση στην Α1C (0,7% vs 0,6%), όχι διαφορές στις υπογλυκαιμίες: συμπτωματικές (13 vs 14 ανά άτομο ρ=0.84), νυκτερινές (3 vs 5 ανά άτομο ρ=0,34), μικρή διαφορά στο score ικανοποίησης με την αντλία (αύξηση αντίστοιχου score 9 vs 4,8 ρ=0,04). Όμως, το κόστος της αντλίας ήταν 3,9 φορές μεγαλύτερο συγκριτικά με το κόστος Ε.Ι.

Βεβαίως, η μελέτη αυτή είχε περιορισμούς και όρια. Μικρός ο πληθυσμός, μικρή η διάρκεια παρακολούθησης, μη επιλεγμένος ο πληθυσμός (ενδεχόμενα να μην υπήρχαν στην ομάδα της αντλίας διαβητικοί που είχαν σαφή ένδειξη για την αντλία. Οι αντλίες που χρησιμοποιήθηκαν δεν ήταν τελευταίας γενιάς. Οπωσδήποτε, όμως, είναι η πρώτη αιρετική μελέτη που τεκμηριώνει ισοδυναμία αντλίας και εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας που βασίζεται όμως στα μακρά και βραχέα ανάλογα ινσουλίνης. Αυτή η σύγκριση αντλίας vs Ε.Ι με ανάλογα οπωσδήποτε θα έχει μέλλον. Μέλλον με πολύ ενδιαφέρον για όλους.

Αναμφισβήτητα πάντως, και βάσει των περισσοτέρων δεδομένων από όσα αναφέρθηκαν, η χρήση αντλίας έγχυσης ινσουλίνης έχει πολλά πλεονεκτήματα και προσφέρει πολλά θετικά στοιχεία στην ρύθμιση και τη ζωή του διαβητικού (βλ. Πίνακα 4)

Πίνακας 4

3. Συστήματα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης (CGMS)

Είναι γνωστή και απόλυτα τεκμηριωμένη (μετρήσεις και δεδομένα με τεχνητό πάγκρεας) η μεγάλη μεταβλητότητα των τιμών του σακχάρου κατά τη διάρκεια του 24ώρου, αφού μπορεί η τιμή του σακχάρου να αλλάξει μέχρι 8640 φορές!! Προέκυψε έτσι σαν προφανής η αναγκαιότητα συνεχούς παρακολούθησης και καταγραφής των αλλαγών των τιμών του σακχάρου, ιδίως στα άτομα που φέρουν αντλία ινσουλίνης, ώστε να καταστεί καλύτερη η θεραπευτική απόφαση και παρέμβαση18. Σήμερα ήδη υπάρχουν 2 συστήματα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης (CGMS).

Στα συστήματα αυτά οι τιμές γλυκόζης μπορούν να καταγράφονται συνεχώς κατά τη διάρκεια των φυσιολογικών καθημερινών δραστηριοτήτων του ασθενούς και τα πλήρη δεδομένα μπορούν να μεταφερθούν σε έναν υπολογιστή για ανάλυση και ερμηνεία. Οι τυπικές περίοδοι μετρήσεων είναι από 2 έως 3 ημέρες, κατά τη διάρκεια των οποίων γίνεται μια πλήρης καταγραφή του γλυκαιμικού ελέγχου του ασθενούς.

Το CGMS περιλαμβάνει:

1. Αισθητήρα. Είναι λεπτός και εύκαμπτος, εισάγεται κάτω από το δέρμα, συνήθως στην κοιλιακή χώρα.  Ο αισθητήρας αποτελείται από ένα μικροηλεκτρόδιο που μετατρέπει συνεχώς τη γλυκόζη από τον υποδόριο ιστό του ασθενούς σε ένα ηλεκτρικό σήμα, η ένταση του οποίου είναι ανάλογη της υπάρχουσας ποσότητας γλυκόζης.

2. Συσκευή συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης. Η υπομονάδα συλλογής και ελέγχου δεδομένων του αισθητήρα γλυκόζης. Η συσκευή παρακολούθησης που έχει μέγεθος ενός βομβητή, μπορεί να αποθηκεύσει μέχρι και δύο εβδομάδων δεδομένα για τη γλυκόζη.   Η συσκευή παρακολούθησης λαμβάνει το ηλεκτρονικό σήμα από τον αισθητήρα κάθε 1 ή  10 δευτερόλεπτα (εξαρτάται από τον τύπο του CGMS) και αποθηκεύει μια μέση μέτρηση της γλυκόζης κάθε 3 ή 5 λεπτά. Η συσκευή παρακολούθησης μπορεί επίσης να καταγράψει όλες τις τιμές του μετρητή της γλυκόζης αίματος και τα συμβάντα (γεύματα, άσκηση κλπ) που εισάγονται από τον χρήστη.

3. Σταθμό επικοινωνίας. Η μονάδα διασύνδεσης, η οποία μεταδίδει δεδομένα από το CGMS σε έναν υπολογιστή.

4. Λογισμικό. Ένα πρόγραμμα δημιουργίας αναφορών που συνίσταται σε γραφήματα και βασικά στατιστικά στοιχεία, τα οποία διευκολύνουν στην ανάλυση και ερμηνεία των προτύπων της γλυκόζης.   Έχει αποδειχθεί ότι η γλυκόζη στο διάμεσο υγρό και η γλυκόζη του αίματος είναι συγκρίσιμες. Οι 2 τιμές μπορεί να διαφέρουν χρονικά κατά 5 έως και 10 λεπτά, όταν η γλυκόζη του αίματος αυξάνεται ή ελαττώνεται ταχέως.

5. Ο αισθητήρας πρέπει να αντικαθίσταται  τουλάχιστον κάθε 3 ημέρες. Η διάρκεια ζωής του αισθητήρα μπορεί να διαφοροποιείται σε κάποιο βαθμό από ασθενή σε ασθενή.

Το CGMS καταγράφει τα δεδομένα της γλυκόζης κατά τις φυσιολογικές δραστηριότητες του ασθενούς συμπεριλαμβανομένων  των γευμάτων, της άσκησης, της εργασίας και του ύπνου. Μετά τη μεταφορά των δεδομένων από τη συσκευή παρακολούθησης στον υπολογιστή, παράγεται μια πλήρης αναφορά της διακύμανσης της γλυκόζης. Περιέχει γραφήματα των επιπέδων της γλυκόζης  ανά χρονική στιγμή και ανά ημέρα, συνοπτικά στατιστικά στοιχεία και ένα πλήρες αρχείο όλων των μετρήσεων και των καταγεγραμμένων συμβάντων.

Η αναφορά έχει πολλές  εφαρμογές και μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία για την εισήγηση τροποποιήσεων της θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσκολία στον έλεγχο της γλυκόζης και οι οποίοι έχουν προδιάθεση για συχνά επεισόδια υπογλυκαιμίας, (συμπεριλαμβανομένης της απώλειας των προειδοποιητικών συμπτωμάτων και της επερχόμενης νυχτερινής υπογλυκαιμίας) και για ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με αντλία ινσουλίνης.

Φαίνεται δε από σχετικές μελέτες ότι προκύπτουν σημαντικά οφέλη από την εφαρμογή τω συστημάτων CGMS, όπως το άμεσο αποτέλεσμα, η δυνατότητα καλύτερης συνεχούς ρύθμισης, η πρόληψη της υπογλυκαιμίας, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η τροποποίηση της συμπεριφοράς.

Από το JDRF CG M Study Group δημοσιεύθηκε σχετικά πρόσφατα στο έγκριτο NEJM14μελέτη σύγκρισης CGMS (Real Time CGMS) και αυτοπαρακολούθησης (SMBG) με αυτοπαρακολούθηση μόνο διαβητικών ατόμων που έφεραν αντλία ινσουλίνης. Τα αποτελέσματα αφορούσαν παρακολούθηση 26 εβδομάδων.

Σύμφωνα με αυτά, οι ενήλικες >25 ετώντης μελέτης που έκαναν παρακολούθηση CGMSπαρουσίασαν μέση μείωση της HbA1c κατά 0,5%, ενώ οι αντίστοιχοι ενήλικες με SMBGμικρή αύξηση κατά 0,02 της A1C (p<0,001).

Οι έφηβοι και οι ενήλικες <25 ετών (15 – 24 έτη) δεν παρουσίασαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων και μεθόδων παρακολούθησης. Στα παιδιά ηλικίας 8 – 14 ετών επίσης υπήρξε μεγαλύτερη μείωση της A1C με τη CGMS παρακολούθηση (που δεν ήταν όμως στατιστικά σημαντική: -0,37% vs -0,22%  p=0,25)

Παρόμοια και αποτελέσματα πολυκεντρικής  τυχαιοποιημένης συγκριτικής μελέτης που δημοσιεύθηκε στο έγκριτο Diabetologia (Ιούλιος 2009)19. Οι διαβητικοί τύπου Ι (μέσης ηλικίας 23 ετών) σε αντλία που χρησιμοποίησαν το Real Time CGMS παρουσίασαν εντός 3μηνου 0,43% μικρότερη A1C από αντίστοιχους διαβητικούς σε αντλία χωρίς υποστήριξη όμως από το R.T CGMS.

4.  Τύποι συστημάτων CGMS

Υπάρχουν 2 τύποι συστημάτων CGMS προς χρήση στην καθημερινή πραγματικότητα. Το Guardian RT και το GlucoDay.

- Το σύστημα συνεχούς παρακολούθησης της γλυκόζης Guardian RT (Real Time)  αποτελεί τελευταίο επίτευγμα στην αντιμετώπιση του διαβήτη από τη MedtronicDiabetes. Η νέα αυτή τεχνολογία παρέχει στους ασθενείς πρόσβαση σε real – timeμετρήσεις της γλυκόζης και συναγερμούς, όλο το 24ωρο, έτσι ώστε να μπορούν να επέμβουν  μειώνοντας τις διακυμάνσεις της γλυκόζης τους και επιτυγχάνοντας βελτιωμένη ρύθμιση του διαβήτη.

Εικόνα 2

Ο πομπός ραδιοσυχνοτήτων (RT) παρέχει ευελιξία, επιτρέπει στα διαφορετικά μέρη του συστήματος να επικοινωνούν με ασύρματο τρόπο σε πραγματικό χρόνο για εύρος εκπομπής έως 180 εκατοστά (βλ. εικόνα 2). Οι real – time συναγερμοί ενημερώνουν τους ασθενείς για τυχόν υπογλυκαιμία και υπεργλυκαιμία καθ’ όλο το 24ωρο.

Η real – time συνεχής παρακολούθηση της γλυκόζης παρέχει τιμές γλυκόζης κάθε 5 λεπτά – έως και 288 μετρήσεις την ημέρα – κάτι που αντιστοιχεί σε 100 φορές περισσότερες πληροφορίες σε σύγκριση με τη χρήση μόνο ταινιών μέτρησης γλυκόζης. Το σύστημα έχει ένδειξη για ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω.

- Το  GlucoDay της εταιρίας Menarini είναι ένα σύστημα συνεχούς καταγραφής της υποδόριας γλυκόζης που λειτουργεί με τη μέθοδο της μικροδιάλυσης.

Το σύστημα αυτό διαμέσου Βιοαισθητήρα, μετράει ανά δευτερόλεπτο της ώρας την υποδόρια γλυκόζη και αποθηκεύει στην μνήμη του τον μέσο όρο των τιμών ανά τρία λεπτά, δηλαδή 960 μετρήσεις / 48 ώρες.

Άλλα ενδιαφέροντα χαρακτηριστικά του GlucoDay είναι τα κατωτέρω:

• Εύρος μέτρησης γλυκόζης 20 – 600 mg/dl.

• Χρόνος ανταπόκρισης λιγότερος των 2 λεπτών.

• Βαθμονόμηση μόνο μια φορά με τιμή γλυκόζης από τριχοειδικό ή φλεβικό αίμα.

Συνεχής παρακολούθηση των ενδείξεων λειτουργίας και καταγραφών από οθόνη (REAL – TIME)

5. Προσεγγίζοντας το τεχνητό πάγκρεας