Νέα φάρμακα για το Διαβήτη - Αντλίες Ινσουλίνης

2. Αντλίες Ινσουλίνης

Η συνεχής υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion–CSII) μέσω των αντλιών χορήγησης ινσουλίνης αποτελεί σήμερα μια πολύ καλή, σύγχρονη επιλογή, απάντηση στον υπάρχοντα προβληματισμό για την άριστη γλυκαιμική ρύθμιση8,9.

Με την αντλία ινσουλίνης προγραμματίζονται οι διαφορετικοί ρυθμοί εγχύσεως της βασικής ινσουλίνης καθ’ όλο το 24ωρο (basal program) ενώ παράλληλα ρυθμίζεται η χορήγηση ινσουλίνης σε bolus προγευματικές δόσεις ανάλογα με τους υδατάνθρακες που θα καταναλώσει το άτομο που φέρει την αντλία.

Έτσι, το προκύπτον basal – bolus πρόγραμμα της αντλίας προσομοιάζει σημαντικά με το φυσιολογικό πρότυπο βασικής και  προγευματικής έκκρισης ινσουλίνης που συμβαίνει στα μη διαβητικά άτομα. Αυτή η μίμηση του φυσιολογικού που επιτυγχάνεται με την CSII είναι η βάση της επιτυχούς γλυκαιμικής ρύθμισης που γίνεται κατορθωτή με τις αντλίες.

Η τεχνολογική βελτίωση και αναβάθμιση της αντλίας χορήγησης ινσουλίνης οδήγησε σε αλματώδη αύξηση χρήσης παγκόσμια τα τελευταία χρόνια. Εκτιμάται έτσι σήμερα ότι περισσότερα από 500.000 άτομα παγκόσμια χρησιμοποιούν αντλίες ινσουλίνης.

2α. Ενδείξεις εφαρμογής CSII και έναρξη θεραπείας

Σχετικά πρόσφατα, μετά ένα μεγάλο χρονικό διάστημα με αμφιλεγόμενες ενδείξεις εφαρμογής, μεγάλοι οργανισμοί όπως ESPE, ISPAD, ADA και EASD συμφώνησαν (consensus statement) στον προσδιορισμό των ενδείξεων που συνιστούν εφαρμογήCSII10. (βλ. πίνακα 1)

Προφανώς οι ενδείξεις αυτές αφορούν  διαβητικούς τύπου Ι. Στην βιβλιογραφία βέβαια αναφέρεται αυξημένο ενδιαφέρον τα τελευταία έτη στην χρησιμοποίηση CSII στον ΣΔ τύπου ΙΙ αλλά δεν υπάρχουν ακόμα σχετικές ενδείξεις. Αυτονόητο είναι ότι απαιτείται ιδιαίτερη εκπαιδευτική διαδικασία στο άτομο με διαβήτη τύπου Ι που θα ενταχθεί σε αντλία έγχυσης ινσουλίνης (βλ. βασικές πτυχές αυτής της διαδικασίας στον πίνακα 2). Πρέπει επίσης να επισημανθούν τα χαρακτηριστικά των ατόμων με ΣΔΙ που αντενδείκνυνται στην θεραπεία με αντλία (β. πίνακα 3).
Η αρχική στρατηγική για την έναρξη CSII περιλαμβάνει μείωση της χορηγούμενης δόσης ινσουλίνης κατά 20% περίπου (σε σχέση με το σύνολο της πριν χορηγούμενης ινσουλίνης) και χορήγηση 40 – 50 % της παρεχόμενης δόσης υπό μορφή βασικής έκκρισης (basal rate), και το υπόλοιπο της δόσης υπό μορφή εγχύσεων (bolus rate) κατά την ώρα των τριών κυρίων γευμάτων.

Οι δόσεις bolus μπορούν να χορηγηθούν με τρεις διαφορετικούς τρόπους καλύπτοντας διαφορετικού τύπου γεύματα:

1. Normal – άμεση χορήγηση (όλη η δόση αμέσως)

2. Square wave: παρατεταμένη χορήγηση (σταδιακά σε ορισμένο χρόνο)

3. Dual wave: διπλής δράσης (ένα μέρος αμέσως ακολουθούμενο από το υπόλοιπο που δίνεται  σταδιακά).

Η χρησιμοποιούμενη ινσουλίνη είναι τα ανάλογα Lispo ή Aspart ή  Glulisine.

Στην έναρξη θεραπείας με CSII απαιτείται εντατικό πρόγραμμα εκπαίδευσης από την διαβητολογική ομάδα και προγράμματα επανεκπαίδευσης. (βλ. πίνακα 2)

Πίνακας 1

Πίνακας 2

Πίνακας 3

2β. Γλυκαιμική ρύθμιση και ασφάλεια με την CSII

Η ικανοποιητική  έως άριστη γλυκαιμική ρύθμιση που επιτυγχάνεται με CSII έχει επιβεβαιωθεί από πολλές ερευνητικές ομάδες και συνοδεύεται από συστηματική βελτίωση ενδιαμέσων μεταβλητών όπως κετόνων, λιπιδίων, γαλακτικού οξέος και αμινοξέων. Μεταανάλυση 12 μελετών11 στις οποίες συγκρίθηκε η CSII με την Ε.Ι. (Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία) έδειξε ότι με την CSII επιτυγχάνετο καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση και βελτίωση κατά 0,5% της HbA1C συγκριτικά με την ομάδα της Ε.Ι. Στην ίδια μεταανάλυση επίσης δείχθηκε μείωση κατά 14% της μέσης απαιτούμενης δόσης ινσουλίνης στην CSII συγκριτικά με την Ε.Ι και σημαντικά λιγότερες σοβαρές υπογλυκαιμίες με την CSII.

Προ έτους δημοσιεύθηκε η πλέον μακροχρόνια συγκριτική μελέτη μεταξύ CSII και Ε.Ι (3χρονη πολυκεντρική μελέτη σε 74 κέντρα)12. Η μελέτη αυτή έδειξε τα εξής ενδιαφέροντα στοιχεία.

1. Αναφορικά με την γλυκαιμική ρύθμιση: Υπεροχή της CSII τον 1ο χρόνο (HbA1C7,5% έναντι 7,8% της Ε.Ι p = 0,005) ενώ δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές τον 2ο και τον 3ο χρόνο.

2. Αναφορικά με την δόση ινσουλίνης: Σημαντικά μικρότερη μέση δόση ινσουλίνης στην CSII και τα τρία χρόνια (ενδεικτικά τον 1ο χρόνο μέση δόση  ινσουλίνης: 0.76u/kg/24h (CSII)  vs 0,86 (Ε.Ι) p < 0,0001).

3. Αναφορικά με τις υπογλυκαιμίες: Σημαντικά λιγότερες στην CSII τον 1ο και 3οχρόνο. Τέλος η CSII υπερείχε σημαντικά ως προς τον κίνδυνο διαβητικών κετοξεώσεων (3πλάσιος ο κίνδυνος στην Ε.Ι)12,13.

Σε μεταανάλυση 22 μελετών21 που συνέκριναν αντλίες με εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας προέκυψαν τα εξής ενδιαφέροντα δεδομένα:

1. Σαφώς καλύτερη η γλυκαιμική ρύθμιση που επιτυγχάνεται με τις αντλίες ινσουλίνης. Η μέση διαφορά στην HbA1c ήταν 0,62% (μικρότερη HbA1c με τις αντλίες).

2. Οι σοβαρές υπογλυκαιμίες μειώθηκαν ιδιαίτερα με την αντλία ινσουλίνης σε σύγκριση με το σχήμα πολλαπλών ενέσεων (risk ratio 0,24. δηλαδή με την Ε.Ι υπήρχε 4,19 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σοβαρών υπογλυκαιμιών συγκριτικά με την αντλία ινσουλίνης).

Παρόμοια  ευνοϊκά για την αντλία ινσουλίνης δεδομένα προέκυψαν και από άλλη πρόσφατη μεταανάλυση που δημοσιεύθηκε προ έτους στο έγκριτο Diabetologia15.

Σχετικά πάντως με τις υπογλυκαιμίες τυχαιοποιημένες controlled μελέτες (RCTs) έχουν δείξει στους ενήλικες ότι η CSII αναμφισβήτητα μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών συγκριτικά με την Ε.Ι (επιπ. ευρημάτων Α).  Στα παιδιά μελέτες παρατήρησης αλλά όχι RCTs  έχουν διαπιστώσει τα ίδια στοιχεία. Πάντως είναι  απόλυτα τεκμηριωμένο ότι μειώνονται σημαντικά (σε παιδιά16 και ενήλικες) οι με την άσκηση σχετιζόμενες υπογλυκαιμίες.

Σχετικά με την πρόσκτηση βάρους βραχείας διάρκειας μελέτες δεν έχουν δείξει αύξηση βάρους με CSII. Απαιτούνται  περαιτέρω καλά οργανωμένες μακροχρόνιες μελέτες για την τεκμηριωμένη απάντηση στο ερώτημα αυτό.

Συχνά πάντως είναι τα επεισόδια δερματικών λοιμώξεων και ερεθισμών  στην θέση τοποθέτησης του καθετήρα. Η συχνότητα του δερματικού ερεθισμού ή και λοίμωξης ποικίλλει από 0,006 έως 12/ ανθρωποέτος (επ. Β).

Η συχνή αλλαγή του καθετήρα (ανά 3ήμερο περίπου) και η τοπική καθαριότητα αποτελούν χρήσιμα μέτρα πρόληψης.

Τέλος, οι διάφοροι δείκτες ικανοποίησης και ποιότητας ζωής φαίνονται είτε να μην επηρεάζονται είτε να βελτιώνονται με την χρήση CSII (επιπ. ευρημ. Β).

Πάντως, την σχετικά παγιωμένη αντίληψη για την συγκριτική υπεροχή της αντλίας έναντι της Ε.Ι ήλθε να αμφισβητήσει μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη17. Στην μελέτη αυτή, διαβητικοί τύπου Ι που ήταν σε εντατικοποιημένο σχήμα με ΝΡΗ και Regular τυχαιοποιήθηκαν  σε Ε.Ι (glargine καιlispro) και σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης (Lispro) για 24 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα μάλλον εντυπωσίασαν. Εξαιρούμενης της μείωσης των αναγκαίων μονάδων ινσουλίνης που προέκυψε με την αντλία (CSII vs MDI 36 vs 42μον/καθημερινά) στα υπόλοιπα θέματα δεν προέκυψαν σημαντικές διαφορές: ίδια μείωση στην Α1C (0,7% vs 0,6%), όχι διαφορές στις υπογλυκαιμίες: συμπτωματικές (13 vs 14 ανά άτομο ρ=0.84), νυκτερινές (3 vs 5 ανά άτομο ρ=0,34), μικρή διαφορά στο score ικανοποίησης με την αντλία (αύξηση αντίστοιχου score 9 vs 4,8 ρ=0,04). Όμως, το κόστος της αντλίας ήταν 3,9 φορές μεγαλύτερο συγκριτικά με το κόστος Ε.Ι.

Βεβαίως, η μελέτη αυτή είχε περιορισμούς και όρια. Μικρός ο πληθυσμός, μικρή η διάρκεια παρακολούθησης, μη επιλεγμένος ο πληθυσμός (ενδεχόμενα να μην υπήρχαν στην ομάδα της αντλίας διαβητικοί που είχαν σαφή ένδειξη για την αντλία. Οι αντλίες που χρησιμοποιήθηκαν δεν ήταν τελευταίας γενιάς. Οπωσδήποτε, όμως, είναι η πρώτη αιρετική μελέτη που τεκμηριώνει ισοδυναμία αντλίας και εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας που βασίζεται όμως στα μακρά και βραχέα ανάλογα ινσουλίνης. Αυτή η σύγκριση αντλίας vs Ε.Ι με ανάλογα οπωσδήποτε θα έχει μέλλον. Μέλλον με πολύ ενδιαφέρον για όλους.

Αναμφισβήτητα πάντως, και βάσει των περισσοτέρων δεδομένων από όσα αναφέρθηκαν, η χρήση αντλίας έγχυσης ινσουλίνης έχει πολλά πλεονεκτήματα και προσφέρει πολλά θετικά στοιχεία στην ρύθμιση και τη ζωή του διαβητικού (βλ. Πίνακα 4)

Πίνακας 4