.jpg)
Δρ. Α. Μελιδώνης , Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου,
Γ.Ν. Πειραιά «Τζάνειο»
Εισαγωγή
Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία χρόνια μεταβολική νόσος, η οποία σύμφωνα με εκτιμήσεις του παγκόσμιου οργανισμού υγείας και του IDF αναμένεται την προσεχή 25ετία να αυξηθεί κατά 75% όσον αφορά τον παγκόσμιο επιπολασμό της. Παρά δε τις εντατικές επιστημονικές και ερευνητικές προσπάθειες ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ παραμένει μια χρόνια προοδευτικά εξελισσόμενη μεταβολική πάθηση που οδηγεί σε κλινικά σημαντική νοσηρότητα και μειωμένη επιβίωση. Η αύξηση της νοσηρότητας και του κινδύνου θνητότητας είναι άμεσα συνδεδεμένες με την πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μικρο- και μακρο-αγγειοπαθητικών επιπλοκών.
Παρά δε την ενδεχόμενη εντατικοποιημένη αγωγή, οι ερευνητές της UKPDS έδειξαν ότι η γλυκαιμική ρύθμιση χειροτερεύει με τον χρόνο, με αποτέλεσμα πολύ γρήγορα να προκύπτουν ανάγκες πολλαπλών συνδυαστικών αγωγών. Εντούτοις παρά τις πρόσφατες θεραπευτικές αγωγές, περισσότεροι από 60% στις ΗΠΑ και περισσότεροι από 52% στην Ευρωπαϊκή ένωση έχουν πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση (A1C>7%). Προβάλλει ως εκ τούτου καθαρή η ανάγκη των θεραπειών που θα στοχεύουν στην καλύτερη αντιμετώπιση του ΣΔ ΙΙ και στην μείωση του αυξημένου ιατρικού, κοινωνικού και οικονομικού μεγέθους της νόσου.
Ομοιόσταση γλυκόζης, παθοφυσιολογία ΣΔ και οι ικκρετίνες ορμόνες
Είναι γνωστό ότι οι κύριες υπεύθυνες ορμόνες για την ομοιόσταση της γλυκόζης στον οργανισμό είναι η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη. Η ινσουλίνη δρα κυρίως στην μεταγευματική φάση, ενώ η γλυκαγόνη είναι ο ρυθμιστής κλειδί για την αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στην κυκλοφορία, δρώντας κυρίως στην φάση νηστείας.
Τελευταία η ανακάλυψη γλυκορυθμιστικών ορμονών, όπως η αμυλίνη, το GLP-1 (Glucagon like peptide- 1) και το GIP (Glucose- dependent Insulin tropic Polypeptides) έχουν επεκτείνει την γνώση μας σχετικά με την ομοιοστασία της γλυκόζης.
Πιο συγκεκριμένα 2 γαστρεντερικές ορμόνες GIP και GLP-1 έχουν ενεργό συμμετοχή στην δημιουργία του «φαινομένου της ικκρετίνης».
Σαν φαινόμενο ικκρετίνης χαρακτηρίζεται η ιδιότητα της χορηγούμενης από το στόμα γλυκόζης να αυξάνει την ινσουλινοέκκριση από τα β-κύτταρα του παγκρέατος πολύ περισσότερο από την αντίστοιχη αύξηση που επιτυγχάνει η ενδοφλέβια χορηγούμενη ισομοριακή ποσότητα γλυκόζης. Για το φαινόμενο αυτό είναι κυρίως υπεύθυνες οι 2 αυτές ορμόνες που εκκρίνονται από τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου μετά πρόσληψη υδατανθράκων ή λίπους (υπό μορφή γεύματος). Ειδικότερα το GIP με τον υποδοχέα του (G –πρωτεΐνη) στα β-κύτταρα του παγκρέατος προκαλεί αύξηση τουC-AMP, το οποίο αυξάνει την συγκέντρωση του ενδοκυττάριου Ca ++ με αποτέλεσμα εξοκύττωση και έκκριση ινσουλίνης.
Το GLP-1 εκφράζεται στα α-παγκ/κά κύτταρα , αλλά και στα L-κύτταρα του εντερικού επιθηλίου. Είναι προϊόν του γονιδίου της προγλυκαγόνης που στα μεν α- παγκ/κά κύτταρα διασπάται και παράγεται η γλυκαγόνη στα δε L-κύτταρα υδρολύεται και παράγονται τα 2 «glucagon-like» πεπτίδια το GLP-1 και το GLP-2.
Το GLP-1 δρα και αυτό δια των υποδοχέων του στα β- παγκ/κά κύτταρα, αυξάνει τοC-AMP και είναι έτσι ισχυρό –ινσουλινοεκκριτικό πεπτίδιο.
Η ινσουλινοτρόπος δράση του GLP-1 είναι γλυκοζοεξαρτώμενη και μειώνεται σημαντικά αυτή όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στην αιματική κυκλοφορία προσεγγίσουν τα φυσιολογικά επίπεδα.
Αμφότερα τα ινσουλινοεκκριτικά αυτά πεπτίδια συμβάλλουν σημαντικά στην δράση ικκρετίνης με αποτέλεσμα 60% της ινσουλίνης που εκκρίνεται μεταγευματικά να οφείλεται στην ινσουλινότροπη δράση των εντερικών ορμονών.
Τα άτομα με ΣΔ ΙΙ παρουσιάζουν σχεδόν πλήρη απώλεια του φαινόμενου της ικκρετίνης. Σε μελέτες σχετικές έχει δειχθεί ότι στα άτομα με ΣΔ υπάρχει σημαντικά μειωμένη έκκριση GLP-1, ενώ όσον αφορά το GIP εκκρίνονται σχεδόν φυσιολογικές ποσότητες GIP (νηστείας και μεταγευματικά), ενώ παρατηρείται απώλεια της ικανότητας του GIP να διεγείρει την δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης.
Εκτός από την δράση όμως των εντεροπεπτιδίων στα β-κύτταρα παγκρέατος πρέπει να τονισθούν και οι υπόλοιπες επιδράσεις σε διάφορους ιστούς και λειτουργίες του GLP-1 που συμβάλλουν στην ομοιοστασία της γλυκόζης.
Έτσι το GLP-1 έχει τεκμηριωθεί ότι μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης (άμεσα επιδρώντας σε GLP-1 υποδοχείς των α-παγκρ.κυττ. ή έμμεσα διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης/ σωματοστατίνης).
Το GLP-1 επίσης επιβραδύνει τον ρυθμό κένωσης του στομάχου (δρώντας στα γαστρικά λεία μυϊκά κύτταρα) ενώ αναστέλλει την μεταγευματική έκκριση γαστρικού οξέος. Συμβάλλει επομένως στην μείωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.
Σε πειραματόζωα επίσης έχει φανεί ότι η χορήγηση του GLP-1 αυξάνει το αίσθημα κορεσμού και μειώνει την πρόσληψη τροφής (δρώντας στα αντίστοιχα υποθαλαμικά κέντρα) με αποτέλεσμα την σημαντική μείωση του βάρους.
Η πλέον ίσως προοπτικά σημαντική δράση του GLP-1 είναι η τεκμηριωμένη σε ζωικά μοντέλα τροφική δράση του στην διαφοροποίηση και επιβίωση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Φαίνεται ότι το GLP-1 αναστέλλει την απόπτωση των β-κυττάρων, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό τους και προάγει τη νεογένεση των νησιδίων από άλλα πρόδρομα παγκρεατικά κύτταρα. Η επιβεβαίωση αντιστοίχων ιδιοτήτων και στο GLP-1 που εκκρίνεται στους ανθρώπινους οργανισμούς θα προσφέρει ισχυρές και πρωτότυπες θεραπευτικές δυνατότητες με την χορήγηση αγωνιστών GLP-1) στην αντιμετώπιση του ΣΔ ΙΙ.
Η χρήση των ικκρετινών ορμονών στην θεραπεία του ΣΔ ΙΙ
Σε συνέχεια των προαναφερθέντων φαίνεται ότι η θεραπευτική χρήση του GLP-1 μπορεί να προσφέρει πλείστα όσα οφέλη:
Α)διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης κατά γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο, αποκαθιστά την πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης, αυξάνει την μεταγευματική ώση ινσουλίνης στα άτομα με ΣΔ ΙΙ.
Β)Μειώνει την υπεργλυκαγοναιμία που χαρακτηρίζει τον ΣΔ ΙΙ.
Γ) Μειώνει την πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος.
Δ) Μπορεί να καθυστερήσει ή και να ανατρέψει την πορεία του διαβήτη (εάν επιβεβαιωθούν οι τροφικές δράσεις στα παγκρ. ανθρώπινα κύτταρα.
Η χρήση όμως του GLP-1 στην κλινική πράξη είναι δύσκολη, αφού ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι μόνο 1-2 λεπτά, επειδή καταβολίζεται ταχύτατα από το ένζυμο DPP-IV(διπεπτίδη –πεπτιδάση 4). Η θεραπευτική χρήση του GLP-1 προϋποθέτει έτσι συνεχή ενδοφλέβια έγχυση.
Για να αντιμετωπισθεί το μεγάλο αυτό μειονέκτημα του ενδογενούς GLP-1 η φαρμακευτική έρευνα και βιομηχανία ανέπτυξε φάρμακα με δράση GLP-1 ανθεκτικά στην δράση του DPP-IV, και φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο DPP-IV.
Τα πρώτα ονομάσθηκαν αγωνιστές ή μιμητικά του GLP-1 και προκαλούν παράταση της δράσης του GLP-1 χορηγούμενα 1 ή 2 φορές την ημέρα, και ήδη είναι σε κυκλοφορία, τα δε δεύτερα ονομάζονται αναστολείς DPP-IV, χορηγούνται per os και δοκιμάζονται με θετικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες φάσης 3.
Exenatide
Είναι το μοναδικό που κυκλοφορών ινκρετινομιμητικό. Στις ΗΠΑ έχει την εμπορική ονομασία Byetta. Είναι συνθετική exendin- 4 που απομονώθηκε αρχικά στο σάλιο τηςgila monster lizard. Οι ερευνητές έδωσαν το όνομα exendin- 4 στην ορμόνη αυτή για να περιγράψουν μια εξωκρινή ορμόνη με ενδοκρινείς ιδιότητες.
Το πεπτίδιο exendin- 4 παρουσιάζει αντίσταση στην πρωτεολυτική δράση της DPP-IV, συνδέεται με τον παγκρεατικό GLP-1 υποδοχέα (όπως έχει φανεί σε In-vitro μελέτες και η φαρμακολογική του δράση τελειώνει σε 6 περίπου ώρες. Μετά υποδόρια χορήγηση ηExenatide φθάνει σε 2 ώρες την αιχμή των συγκεντρώσεων της στο πλάσμα, με χρόνο ημίσειας ζωής 2,4 ώρες.
Η Exenatide είναι ένα πεπτίδιο από 39 αμινοξέα και έχει μια δομική ομοιότητα (στην σειρά των αμινοξέων) κατά 53% με την ανθρώπινη GLP-1, παρουσιάζοντας της ίδιες ιδιότητες και επιδράσεις με αυτό. Οι αντιδιαβητικές ιδιότητες της Exenatideπεριλαμβάνουν την γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση της ινσουλινοέκκρισης, την γλυκοζοεξαρτώμενη καταστολή της υψηλής έκκρισης γλυκαγόνης, την επιβράδυνση της γαστρ.κένωσης και την μείωση της πρόσληψης τροφής. Κατά την διάρκεια της υπογλυκαιμίας η Exenatide δεν φαίνεται να καταστέλλει την αντιρροπιστική αύξηση της γλυκαγόνης. Σε πειραματόζωα φαίνεται να αυξάνει την μάζα των β-κυττάρων.
Η Exenatide ενδείκνυται σαν επιπρόσθετη θεραπεία για την βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε διαβητικούς τύπου ΙΙ, οι οποίοι λαμβάνουν σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη ή συνδυασμό των 2 φαρμάκων και δεν επιτυγχάνουν επαρκή γλυκαιμική ρύθμιση. Δεν χρησιμοποιείται στον ΣΔ Ι, ούτε στην αντιμετώπιση των διαβητικών κετοξεώσεων.
Σε μια σειρά 3 πρόσφατων δημοσιεύσεων (προσθήκη Exenatide σε σουλφονυλουρία ή σε μετφορμίνη, ή σε μετφορμίνη+ σουλφονυλουρία), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σεplacebo ή Exenatide (ενέσιμη) δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς στην ομάδα τηςExenatide και στις τρεις εργασίες παρουσίασαν μια μέση μείωση 0,9% στην Α1C και απώλεια βάρους 1,9 kg. Η μεγαλύτερη απώλεια βάρους παρουσιάσθηκε στον συνδυασμό με μετφορμίνη.
Η πλέον συνήθης παρενέργεια της Exenatide ήταν η ναυτία, η οποία αναφέρθηκε στο 44% των ατόμων στις κλινικές μελέτες (στην υψηλότερη δόση των 10mcg δις ημερησίως), αλλά οδήγησε στην διακοπή του φαρμάκου μόνο στο 3%. Λιγότερο συχνή παρενέργεια ήταν η τάση για εμετό που παρουσιάσθηκε στο 13% των ατόμων που ήταν σε Exenatide (έναντι 4% του placebo). H ναυτία και ο εμετός έτειναν να μειωθούν σημαντικά με την συνέχεια της λήψης των φαρμάκων και ήταν λιγότερο συχνές όταν τα άτομα άρχιζαν με χαμηλότερη δόση την αγωγή.
Σε μελέτες μακροχρόνιας λήψης του φαρμάκου (υπό δημοσίευση) συνεχίσθηκε η ίδια μείωση στην A1C και υπήρχε μια αργή αλλά βαθμιαία απώλεια βάρους, η οποία επέμεινε μέχρι και τις 104 εβδομάδες λήψης (δεν υπάρχουν μεγαλύτερης διάρκειαςplacebo- controlled δημοσιεύσιμες μελέτες).
Συμπερασματικά
Τα ινκρετινομιμητικά είναι χρήσιμα φάρμακα που ενισχύουν την θεραπευτική μας προσπάθεια στον ΣΔ ΙΙ. Κυρίως βοηθούν στην γλυκαιμική ρύθμιση και στην απώλεια βάρους πράγμα το οποίο είναι εξαιρετικό χρήσιμο για να επιτευχθούν μεταβολικοί θεραπευτικοί στόχοι που στο παρελθόν ήταν και είναι δύσκολο να πραγματοποιηθούν.
Bιβλιογραφία
1. Meier J. et al. Diabetologia 2006; 49:452-8
2. Riddle M. et al. Diabetes Care 2006; 29:435
3. Unger RH: Engl J Med 1971; 285:443
4. Degn KB et al. Diabetes 2004; 53:1187
5. Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161-71
6. Zander et al. Lancet 2002;359:824–830.
7. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:2929-2940
8. Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003; 26:2370-2377
9. Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830
10. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1092-1100
11. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27:2628-2635
12.Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091
