Οι στατίνες μειώνουν τη επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Μερικές μη τυχαιοποιημένες μελέτες παρατήρησης έχουν υποδείξει ότι τα χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης και/ή οι στατίνες μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου ή άλλων μη καρδιαγγειακών νοσημάτων. Προκειμένου να προσδιορίσουν τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις των στατινών στον καρκίνο ή στους θανάτους, οι συγγραφείς από τη Heart Protection Study ανασκόπησαν τις εκβάσεις των συμμετεχόντων στη μελέτη τους, εντός μίας παρατεταμένης περιόδου παρακολούθησης μετά τα αρχικά 5 έτη, οπότε η κλινική δοκιμή ολοκληρώθηκε.

Μπορεί να θυμάστε ότι η Heart Protection Study (HPS) ήταν μία κλινική δοκιμή 10.536 ασθενών με μεγάλο κίνδυνο αγγειακών συμβαμάτων, που τυχαιοποιήθηκαν σε σιμβαστατίνη 5 mg ημερησίως ή εικονικό φάρμακο (placebo). Η μελέτη διήρκεσε 5 έτη και έδειξε μία μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 1 mmol/L (39 mg/dL), γεγονός που συνδεόταν με μείωση κατά 23% των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων. Η παρούσα δημοσίευση επεκτείνει την περίοδο παρακολούθησης σε 11 έτη. Εντός της αρχικής περιόδου της μελέτης (5 έτη), 85% των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί σε σιμβαστατίνη και 17% εκείνων του placebo έπαιρναν στατίνες. Εντός της παρατεταμένης περιόδου παρακολούθησης, περίπου 74% των ασθενών κάθε μίας ομάδας έπαιρναν στατίνες. Αντίστοιχα, η LDL χοληστερόλη ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της σιμβαστατίνης μετά την αρχική περίοδο των 5 ετών, αλλά ήταν η ίδια μεταξύ των ομάδων μετά την παρατεταμένη περίοδο παρακολούθησης. Επομένως, η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση αντιπροσωπεύει μία περίοδο 5 ετών τυχαιοποιημένης θεραπείας (σιμβαστατίνη έναντι placebo), ακολουθούμενη από 6 έτη υψηλών ποσοστών θεραπείας με στατίνη και στις δύο ομάδες. Η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε ειδικά στον καρκίνο και στη θνησιμότητα και έτσι οι συγγραφείς όχι μόνο παρακολουθούσαν τους ασθενείς, αλλά διασταύρωσαν επίσης τα δεδομένα με το εθνικό αρχείο καταγραφής νεοπλασιών και το εθνικό ληξιαρχείο του Ηνωμένου Βασιλείου.

Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε σιμβαστατίνη είχαν μία σημαντική μείωση των αγγειακών συμβαμάτων κατά τη διάρκεια των αρχικών 5 ετών της κλινικής δοκιμής. Κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης περιόδου παρακολούθησης από τα έτη 5 έως 11, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων σε όρους αγγειακών συμβαμάτων. Αυτό ήταν αναμενόμενο, επειδή τα ποσοστά θεραπείας με στατίνη και τα επίπεδα λιπιδίων ήταν τα ίδια και στις δύο ομάδες. Κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης περιόδου παρακολούθησης, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων σε όρους οποιασδήποτε από τις συνιστώσες του κύριου τελικού σημείου: αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων και ποσοστού επαναγγείωσης.

Υπήρχε σημαντική μείωση της θνησιμότητας στην ομάδα που είχε τυχαιοποιηθεί σε στατίνη κατά τη διάρκεια των αρχικών 5 ετών. Η θνησιμότητα από αγγειακά και μη αγγειακά αίτια παρέμεινε η ίδια σε κάθε ομάδα κατά την παρατεταμένη περίοδο παρακολούθησης. Η επίπτωση του καρκίνου ήταν η ίδια σε κάθε ομάδα, όπως και η θέση του σώματος όπου εμφανίστηκε o καρκίνος. Δεν υπήρχαν διαφορές στη θνησιμότητα μεταξύ των δύο ομάδων σε εκείνους με χαμηλότερα επίπεδα λιπιδίων κατά την ένταξη ή στους ηλικιωμένους.

Σχόλιο

Τα νέα αυτά είναι ευχάριστα για τους ασθενείς που χρειάζονται θεραπεία με στατίνη. Φαίνεται ότι δεν είναι βάσιμες οι αναφορές που υπέδειξαν σύνδεση μεταξύ θεραπείας με στατίνη ή χαμηλή LDL χοληστερόλη και καρκίνου ή αυξημένης μη καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Αυτές βασίστηκαν σε επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης, αλλά αναλύσεις τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με placebo κλινικών δοκιμών, όπως η παρούσα, αμφισβητούν ηχηρά την υπόθεση αυτή. Η μελέτη αυτή συμφωνεί με τα αυξανόμενα δεδομένα της βιβλιογραφίας για τη μακροπρόθεσμη παρακολούθηση της θεραπείας με στατίνη. Η μελέτη WOSCOPS της πραβαστατίνης έναντι placebo ήταν αρχικά μία κλινική δοκιμή 5 ετών και η παρατεταμένη παρακολούθηση επιπλέον 10 ετών έδειξε συνεχιζόμενη μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας, χωρίς αύξηση της θνησιμότητας από καρκίνο ή μη καρδιακά αίτια [1]. Παρομοίως, η παρατεταμένη παρακολούθηση της μελέτης ASCOT-LLA με ατορβαστατίνης 10 mg έναντι placebo (η αρχική κλινική δοκιμή διεκόπη πρόωρα μετά από 3 έτη λόγω ιδιαίτερα θετικών αποτελεσμάτων, παρατεταμένη παρακολούθηση έως 11 έτη) έδειξε συνεχιζόμενη μείωση της θνησιμότητας χωρίς επιπλέον καρκίνους και μείωση της μη καρδιακής θνησιμότητας [2].

Σε όλες αυτές τις μελέτες, μία περίοδος χρήσης στατινών για αρκετά έτη παρείχε μία μείωση της θνησιμότητας η οποία συνεχιζόταν επί πολλά περισσότερα έτη. Αυτή η συνεχιζόμενη παρακαταθήκη οφέλους της θεραπείας είναι σταθερή σε όλες αυτές τις μελέτες και φαίνεται ότι αποτελεί επίδραση της φαρμακευτικής ομάδας (class effect) των στατινών. Αυτό επιβεβαιώνει το ότι η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να χορηγείται νωρίς σε όσους τη χρειάζονται. Δεν φάνηκε να υπάρχουν ζητήματα μακροπρόθεσμης ασφάλειας, τουλάχιστον έως 11 έτη. Ειδικότερα, δεν φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος στους ασθενείς με χαμηλή αρχική LDL χοληστερόλη ή στους ηλικιωμένους.

Αυτή η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση μετά από μία αρχική περίοδο θεραπείας και κατόπιν μη τυφλή (open label) θεραπεία δεν αποτελεί τον πλέον ισχυρό σχεδιασμό κλινικής μελέτης. Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά είναι τα ισχυρότερα που είναι πιθανό να έχουμε ποτέ. Δεν θα είναι ηθική μία κλινική δοκιμή με μακροπρόθεσμη χορήγηση στατίνης έναντι placebo, σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο αγγειακών συμβαμάτων, καθώς τα οφέλη από τις στατίνες είναι σαφή και η τυχαιοποίηση των ασθενών στο placebo θα ήταν ανήθικη. Προσωπικά, καθησυχάζομαι από τη μελέτη αυτή και άλλες μελέτες με μεγάλη διάρκεια παρακολούθησης, ως προς το ότι οι στατίνες είναι ασφαλείς μακροπρόθεσμα. Ευελπιστώ ότι η παρούσα δημοσίευση επιλύει το ζήτημα της μακροχρόνιας ασφάλειας των στατινών.

Περίληψη και Σχόλιο

Από τον Andrew J. Boyle, MBBS, PhD

Πηγή: Heart Protection Study Collaborative Group. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20,536 high-risk individuals: A randomised controlled trial. Lancet 2011; 378: 2013-2020.